随着生活节奏的加快，环境污染、饮食结构改变以及生活方式的转变，我国消化道肿瘤的发病率逐年攀升，成为民众健康的“隐形杀手”。据统计，我国每年新发消化道肿瘤病例超过100万，死亡病例超过70万，严重威胁着人们的生命安全。当许多罹患局部晚期消化道肿瘤的患者，在寻医问药的道路上疲惫奔波时，有部分患者得益于复旦大学肿瘤医院章真教授团队的一项创新研究，获得了更准确诊疗方案，从而实现了病情的有效好转。到底是怎样的创新技术呢？
本期【肿瘤资讯】胃来长歌栏目特邀专访了复旦大学肿瘤医院章真教授，带您了解章真教授团队在诊疗消化道肿瘤方面的开创性探索以及他们如何将临床研究成果惠及患者。
探索不止 让患者活出生命的质感
在人类和癌症相杀的过程中，治疗手段经历了数次革命——从手术，到放化疗，从放化疗到分子靶向药，再从分子靶向药到如今的细胞免疫治疗。而推动癌症治疗手段革命的，便是我们对于癌症不断进化的认知。由章真教授团队牵头，开展并完成的直肠癌新辅助治疗III期临床研究，显著提高直肠癌新辅助治疗疗效，研究结果发表于肿瘤学顶级期刊《临床肿瘤学杂志》[Journal of Clinical Oncology(IF=51)]，改写了中国直肠癌诊疗指南。
“这篇文章是我们团队于前两年完成的一个多中心临床研究的结果。就像很多研究一样，过程是蛮波折的，但是最终取得了比较好的效果，我们也是颇感欣慰。”章真教授介绍道。作为全国最早开始新辅助放化疗的团队，章真教授带领团队开展了很多的探索，包括放疗、5-FU和奥沙利铂的联合等，当时已经完成了三个II期临床研究，准备开展III期研究，但国际上发表了三个III期的多中心临床研究，结果一致认为联合奥沙利铂并没有提高新辅助肿瘤的完全缓解率。秉持对患者高度负责的态度，团队果断放弃了前期的研究，转而聚焦另一个在肠癌中有效的药物，CPT-11伊利替康。但因该药的胃肠道毒性反应，在以往并不是与放疗联合应用。因此，章真教授带领团队在前期探索了如何减低毒性、与放疗联合后疗效如何，并做了剂量爬坡，尤其是针对和毒性相关的靶标，做了个性化的剂量和放疗的联合。通过他们不懈的努力和执著的钻研，终于收获了比较好的结果：对照组完全缓解率为17%，经过联合CPT-11及个性化的剂量选择，在毒性可控的情况下，完全缓解率可提高到34%，基本上是翻了一番。“这意味着我们为患者器官保留提供了一个很好的方案，这是这个研究最主要的价值。”章真教授欣慰地说道。
章真教授带领团队始终坚持基础研究和临床应用紧密结合的研究模式，致力于解决世界级的科学难题和重大问题，仅直肠癌新辅助治疗一项研究就先后获得上海市抗癌科技奖一等奖、中国抗癌协会二等奖、上海医学科技奖二等奖等诸多荣誉。除了开展高水平的临床研究，更注重推进临床研究成果惠及民生。
“作为一个临床治疗团队，我们总的研究目标都是围绕解决临床问题，就是说病人需要什么，我们临床要解决什么，然后我们去开展相关研究。比如，前面提到，对于直肠癌来说，在疗效提高的前提下，如果能保留器官，患者可能不需要做后续的手术，可以有很好的生活质量，这是我们目前主要努力的一个方向。但以往评价一个疗效是根据手术以后的病理情况，而对于非手术患者如何评价疗效，就需要开展多方面的研究，我们开展的相应的一些基础转化研究，正是试图回答和解决这样的临床问题。”章真教授介绍到。
随着团队研究的深入，现在（临床）更主要的是聚焦放疗和免疫的联合，各大肿瘤都进行了相应的一些联合，章真教授团队通过前期的随机多中心的临床研究揭示，联合免疫会有更好的提高疗效的表现，总体的肿瘤缓解率在55%。同时，在开展放疗和免疫联合与化疗、靶向的联合时，团队也开展一些疗效评估的研究，比如临床常用的影像的评估，包括磁共振、CT、PET-CT在判断疗效中的应用，其中对PET-CT的应用已经整合到对病人cCR判断。虽然这样的探索不是作为一个共识，但是给临床治疗提供了越来越多的指导，让医生看到了越来越多的PET-CT发挥辅助作用。
除了肠癌，章真教授团队在胃癌免疫治疗方面取得了更大成效，临床数据更多更丰富，很多研究的数据是在胃癌联合化疗或靶向治疗上面，对于放疗和免疫天然有协同作用，也做了相应的探索。“第一个病人印象非常深刻，也给外科医生带来了很大的信心。”章真教授介绍到。当时患者来的时候肿瘤非常大，而且伴有出血，入院之后团队给予止血，随后是全身治疗，此时患者出现了第二次出血，之后团队尝试性的应用了短程的大分割放疗并联合免疫。当时做PET-CT后患者肿瘤明显退缩，活性明显降低，手术后肿瘤基本上是达到yPT1的水平。“这个结果不仅令我们倍感意外，也给了患者非常非常大的惊喜。在这个病人之后我们就开始了临床放疗与免疫在胃癌中的探索。目前入组非常顺利。”章真教授欣喜地介绍到并提及“现在对于免疫治疗的研究非常多，我们团队都积极关注，确保给患者提供最优的联合治疗方案。”根据2023年ASCO GI的数据，基于中国患者的3年随访也显示，与化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗表现出OS、PFS、DOR和ORR方面有临床意义的改善，并具有良好的安全性。这些结果进一步支持了纳武利尤单抗作为中国晚期胃癌患者的一线标准治疗，章真教授团队也表示，期待2024年ASCO GI四年随访数据，CheckMate 649研究能够带来更多让人欣喜的长生存数据，为后续在临床开展更积极有效的治疗提供支撑。
除此之外，章真教授很早就意识到，现在对于一个疗效的评判，单纬度——以往可能用于一个肿瘤——已经不足以回答这些临床问题，需要不同的工具组合起来做多维度的分析，这样能够为患者疗效的评估提供更精确的方法，同时评估的结果也为甄别、选取哪一些病人可能获益，哪些病人还需要做进一步的探索，提供相关的一些参考。因此，他们积极与一些研究团体和科学家合作，在应用病人组织、血液、粪便，从类器官、ctDNA、肠道菌群分别去做相关疗效的预测和预后的分析。“我们做这些研究的最终目标就是让患者更多的获益。更好地了解哪些患者能够获益？他们为什么能够获益？哪些患者疗效不佳？他们为什么不佳？”章真教授介绍到。随着纳入的患者越来越多，团队的研究结果越来越丰富，能够回答的问题也越来越多，可以让越来越多的患者获益。
为了让患者拥有更高品质的生活，章真教授带领团队在国内开展了许多领先的研究，在学界顶级期刊发表的相关文章他引次数最高达300余次，获得同行的高度认可。以临床科研两手抓的实干精神，引领行业发展，造福更多患者。
关注高危人群 开启肿瘤营养干预“新纪元”
恶性肿瘤患者是营养不良的高发人群，据中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会（CSNO）进行的一项来自全国近5万肿瘤患者的调研发现，即使在三甲医院，仍有约80%肿瘤患者存在营养不良，其中，中/重度营养不良的发生率高达58%。营养不良不仅会降低肿瘤治疗的有效性，增加放化疗的毒副作用，还有可能影响患者的生活质量，缩短肿瘤患者的生存时间，目前已成为肿瘤治疗全程管理中的核心问题之一。
“恶性肿瘤尤其是胃肠道肿瘤，营养不良很常见。因此在治疗过程中，我们会非常关注消化道肿瘤患者中可能发生营养不良的高危人群。”章真教授介绍到。因为肿瘤是一个耗能的情况，对于患者来说一是肿瘤本身的情况，一是患者要接受抗肿瘤的治疗。在抗肿瘤治疗过程中，必定会有相关的、尤其是胃肠道恶心、呕吐等症状，对于消化道肿瘤来说靶治疗和肿瘤都位于同一个器官，营养不良就变得非常高发。同时，根据章真教授团队对胃癌病人开展的营养不良对治疗影响的观察性研究发现，营养不良会增加肿瘤治疗的毒性反应，如果体重下降超过5%，患者后续接受治疗的毒性反应和耐受性以及它治疗的完全程度是下降的，而治疗完成度的降低又与总体的生存有相关性。据此，提示临床医生，在后续的治疗过程中，需要高度关注这些高危人群。
除了开展针对性的治疗，章真教授团队还会从营养教育和干预措施等方面给患者普及一些基础知识。首先是营养教育。比如有些胃癌患者有时吃不下，有时又会摄入过多导致饱腹感或者不舒服，此时会告知病人一定要少食多餐，一定要保证营养素的摄入。对于肠癌患者，有时候会有不完全梗阻，容易吃下去拉不出来，会告知他们怎样避免营养不良。另外，由于治疗的毒性反应，包括治疗以后胃纳不佳、腹泻、疼痛等，患者也会减少进食量，导致营养的摄入不足，团队医生会告知病人要补足多少量。对于营养问题的重视，不单单是让病人舒服，更是和疗效相关，也得到了越来越多患者和医务人员的重视。
“营养不良问题除了涉及'吃'这方面，现在我们还关注到病人其实还需要一定的体力恢复，要给肌肉一定的锻炼，保持一定的体力运动的活力。”章真教授介绍到。据国际上曾做过相关的队列研究显示，在一周时间里保证大概有5~6个小时的活动量，会对病人有所帮助，同时，章真教授团队的研究也显示病人的肌肉状态和生存率也是有关系的。骨骼肌成分减少，对生存也有影响。所以在治疗的过程中，团队医生会让病人尽量的保持比较正常的生活。“包括前面提到要保留器官，让病人不仅有疗效，还有生活质量，其实这些方面都是相辅相成的。”章真教授介绍到。
从治疗到科普的细致用心，从吃得营养拓展到通过运动预防营养不良，章真教授带领团队聚焦高危人群，开拓探索，给肿瘤营养干预带来新的理念和方法，让更多患者得到全面科学的治疗，为进一步提升治疗成效奠定了坚实基础。
关爱患者 做温暖有度的放疗人
放疗作为癌症的主要治疗手段之一，其对癌症治疗5年生存率的贡献度约40%，仅次于手术。可是放疗实施前需经历一系列的过程，放疗时不仅要分次治疗，还要分多个照射野，调整多个角度照射。为了解决传统放疗涉及多人员、多场地、多设备协作、患者需要多次奔波的问题，章真教授团队首创“All-In-One”一站式放疗，获得了患者及家属好评。
“放射治疗是一个演变越来越精确的过程，越精确涉及的环节越多，从大的环节方面大概有7个组成部分。为了让每次都照的准，让该照的要照，不该照的或者是正常组织我们尽可能的保护。”章真教授介绍到。为了尽可能保护好患者，章真教授团队深入钻研设计了一套流程，首先会对CT图象上的范围做精确的一个靶区勾划，再由物理师制定精确的照射计划，这两部分是整个放疗计划非常核心的部分。随后就是各种的核对和验证。为了保证病人平时的治疗，确保每个照射计划在机器上能够通过，团队经常是在周末加班准备计划。计划出来以后还要复位，核实以后在机器上再做实时验证，对于每一步都要反复验证，保证治疗是在这个范围内，正常组织在外面。“这么多轮反复验证后再实施治疗，中间涉及的环节非常多，最终目的就是要保证治疗的精确性。”章真教授介绍到。
作为比较核心的靶区勾划，怎样使得所有做治疗的医生都有相对比较一致的靶区勾划？虽然目前有共识，但实际操作时不同医生间可能会有差异，因此章真教授团队在此基础上做了人工智能的靶区勾画。“当时的初衷是基于科研探索，正好我们国产的连宇设备自带诊断CT，又可以做放疗的模拟定位，又可以做放疗的治疗，因此我们就把做人工智能计划和靶区勾划落实到一台设备上。”章真教授介绍到。以往所有环节在不同设备上和不同的时间点进行，病人至少要跑三次医院，通过章真教授团队的设计，所有流程都整合在一台设备上，以直肠癌为例，病人从治疗开始的体位固定到放疗实施在同一天，20多分钟就可以完成，对于患者来说，不用来回跑，尤其现在有大分割治疗，能更加方便患者，大大提高了患者的体验度；对于医生来说，因为放疗现在要和全身治疗有一个很好的衔接，有了这个技术，可以浓缩步骤，把多设备往返反复都整合到一个时间点，治疗方便性也更好。这样把流程整合到放疗的设备上，在全球也是首创。章真教授团队给这台设备取名为“All-In-One”，中文是一站式放疗。
除了上述收益，“All-In-One”用人工智能去做靶区勾划，能使基层医院拥有相对统一的靶区勾划，再根据病人实际的情况做一个调整修整，就能保证靶区勾划至少有80分。这样前期所研究出来的策略就能在基层医院得以实现。不仅有靶区自动勾划，又用人工智能深度学习做治疗的自动计划，这两个放疗的核心工作都有一个自动经过深度学习出来的结果，能更好实现质控，切实提升治疗的精准度。因此，从放疗改革的意义上来说，“All-In-One”是第一次把放疗设备从以往注重硬件的提升去做更精确的治疗。现在通过人工智能、深度学习这样技术的融合，把它流程整合到一个放疗设备，这是非常新的一个理念上的改变。章真教授团队把它变为了现实，这对于基层医院，包括多中心的临床研究，都具有非常积极的意义。
除了过硬的技术，领先的设备，章真教授也注重培养有温度、有德行的放疗人。团队目前包括青年教师、年轻医生、物理师、在读研究生在内共40余人，始终坚持以患者为中心，在不断精进技术的同时，提高服务质量，让患者真正能安心治病、舒心康复。
“我们的新技术其实都是从临床问题出发，从临床痛点出发。我们只要把研究的成果让病人获益，只要把这个获益和病人沟通好，患者的接受度是很高的。因为你本来就是从临床中来，去解决临床问题的，当你能够解决临床问题的时候，能够让更多的患者受益，患者基本上都是能接受的。”这是章真教授团队一直坚持的信念，因为这样的信念，让患者透过冰冷的放疗机器也能感受到放疗人注入放疗里的温暖。
深耕肿瘤放射治疗领域20余年，章真教授带领团队改写了中国直肠癌诊疗指南，并加强自主创新技术攻关助推消化道肿瘤精准放射治疗的发展；承担包括国自然面上项目等多项课题，在JCO等权威期刊发表SCI文章120余篇，获上海市抗癌科技奖一等奖、中国抗癌协会二等奖、上海医学科技二等奖、上海市优秀发明金奖等；在国内率先建立医学物理硕士教学模式，创新住院物理师培训体系，并作为“学科交叉，服务需求”典型案例获得韩正同志高度肯定。他们的专业与不懈的探索，必将让越来越多的患者享受到新技术带来的新生。
放疗中心 主任医师
主任、博士生导师
中华医学会放射治疗专委会副主任委员
中国医师协会放射治疗分会副会长
中国抗癌协会肿瘤放射防护专业委员会主任委员
CSCO放射治疗专委会副主任委员
上海医学会放疗专委会主任委员
上海市抗癌协会放疗专委会主任委员
上海市领军人才
NCI直肠癌工作组成员
NRG Non-CRC委员会委员
1506-CN-2400005
排版编辑：Mia
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