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【大国医者·时代之光】陆意教授：替雷利珠单抗再进医保，惠及更多食管癌患者

2024年01月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国食管癌发病负担沉重，且多数患者发现时已是中晚期，治疗效果不佳。近年来，免疫治疗为晚期食管癌治疗带来新希望。全球多中心Ⅲ期临床试验RATIONALE-306结果刷新了晚期食管癌患者生存获益，得到了国内外专家的普遍认可。近日，替雷利珠单抗食管癌一线适应症被纳入2024年国家医保目录，极大提高了药物可及性，为更广大食管癌患者带来福音。

【肿瘤资讯】栏目特邀宁波市医疗中心李惠利医院放疗二科副主任陆意教授对国产原研PD1的成绩进行点评，他认为替雷利珠单抗一方面秉承创新方案在国际化道路上开疆拓土，另一方面被纳入国家最新医保目录，为促进“全民健康”助力。

本期特邀专家——陆意教授

陆意教授

肿瘤学博士、主任医师、硕士生导师

宁波市医疗中心李惠利医院放疗二科副主任（主持工作）、支部书记

美国安德森癌症中心MDACC访问学者

宁波市领军和拔尖人才
宁波市医工融合创新研究院办公室副主任

宁波市临床肿瘤防治中心副主任
宁波市博士联谊会理事、医学分会秘书长

中国医药教育协会肿瘤放射治疗专委会常委

中国医药教育协会医学国际交流促进工作委员会委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会青委
浙江省医学会肿瘤放射治疗专委会青委
浙江省健康服务业促进会放射治疗专业委员会委员
浙江省抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员
浙江省抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会委员
浙江省医师协会肿瘤精准诊疗专委会委员
浙江省数理医学会抗肿瘤药物临床研究专业委员会常委
浙江省数理医学会肿瘤营养专委会青委副主委
浙江省数理医学会肿瘤粒子与营养智能诊疗专委会宁波分会副主委
浙江省预防医学肺癌预防与控制专委会委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗分会委员
浙江省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
宁波市医学会肿瘤放射治疗专委会委员兼秘书、青委副主委

发表SCI论文20余篇，IF最高6.20，主持国家青年自然基金、浙江省医药卫生项目、浙江省教育厅科技项目、宁波市自然基金项目、吴阶平基金项目等13项，参编著作1本

全球一半的食管癌发生在中国，

本土“方案”引领世界潮流

陆意教授：在中国，食管癌发病风险较高，新发病例约占全球一半以上，由于食管癌早期症状比较隐匿，筛查难度大，约70%患者确诊时已是中晚期^[1]。同时，食管癌被称为“中国特色肿瘤”之一，在流行病学、遗传背景、病理分型等方面都与欧美及其他亚洲国家存在差异，这也导致了我国在食管癌防治方面存在一定的特殊性，不能照搬欧美国家现有的指南和规范，必须要探索一条适合中国患者的食管癌防治道路。

过去30多年，对于我国高发亚型食管鳞癌，晚期患者以铂类为主的单纯化疗方案疗效欠佳、5年总生存率低、预后不佳，治疗瓶颈明显。近年来，除放疗、化疗等传统方案外，免疫检查点抑制剂因其特异性强、副作用低、肿瘤控制时间长等诸多优点成为了食管癌治疗新方向。我国学者开展了一系列研究探索。

RATIONALE 306研究^[2]是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的Ⅲ期临床试验。从研究设计来看，覆盖全球162个中心，共入组患者649例，人种占比符合ESCC分布规律。研究展示了不同地区，不同阶段以及不同方案的患者数据，提升了研究起点的水平，体现了全球性布局；其次，从循证医学角度来说，研究采用了安慰剂做对比，避免了药物影响，而干扰因素的有效排除也增加了研究成果的可靠度；最后，研究评估了不同分层因素下替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期ESCC的疗效与安全性，且治疗方案也充分结合了临床实践需求。

显而易见，以科学的研究设计为基础，替雷利珠单抗表现出的优秀疗效也不负众望。RATIONALE 306研究结果显示，在晚期或转移性ESCC患者中，与单独化疗相比，无论基线PD-L1表达状态如何，患者均生存获益明显，OS方面表现出具有统计学和临床意义的改善，且PFS和ORR显著获益，且安全性良好，患者生活质量也充分改善。可喜的是，该研究结果获得了国内外广泛而持续的关注，并见刊于国际权威杂志The Lancet Oncology。为国内外各大指南提供了强而有力的临床证据。

2023年5月23日，基于RATIONALE 306 研究成果，国家药监局（NMPA）批准替雷利珠单抗联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的一线治疗。同时替雷利珠单抗一线治疗适应症近日被纳入医保，药物可及性大大提升，这也是“中国方案”致力于攻克食管癌治疗困境、满足患者临床需求的重要实践。

“中国制造”升华为“中国创造”，

食管癌全程管理新契机已来临

陆意教授：目前，从晚期、不可手术局部晚期再到可手术早期，免疫药物已实现了食管癌的全线覆盖。一次次的研究探索和证据积累，才让以替雷利珠单抗为代表的国产创新药逐渐覆盖食管癌全病程、有效惠及更多患者。

对于可切除局部晚期食管癌，手术依然是首选方案，但单纯手术后复发率较高，获益有限。去年初，越来越多的数据初步证实了食管癌围术期免疫治疗的可行性，《中国食管癌围术期免疫治疗专家共识（2021）》成功发布，为食管癌围术期免疫治疗的临床应用指明了方向^[3]。在TD-NICE研究^[4]中，探索了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的效果。该研究在病理显著缓解率、病理完全缓解率和降期率都收获了亮眼的数据。然而目前的免疫治疗尚无明确的标准方案。

CSCO食管癌指南将不可切除局部晚期食管癌定义为cT1b-4bN0M0、cT1-4bN+M0（包括不可切除或有手术禁忌症或拒绝手术患者），国内外指南均首要推荐根治性同步放化疗治疗。然而，根治性同步放化疗的5年生存率并不“及格”，而且不良反应也严重干扰治疗进程及影响患者生活质量。我们都期待免疫治疗能为局部晚期不可切除食管癌带来更多选择。

在这样的背景下，由中国专家主导的一项全球、随机、开放性的Ⅲ期研究RATIONALE 302^[5]，探索了替雷利珠单抗单药治疗相比化疗的治疗优势，并基于亮眼的数据于今年9月份成功在欧洲获批，也成为首个成功走向国际，在海外上市的国产自研PD-1。一方面表明了我国本土创新药企的研发实力及中国学者的研究水平得到了国际上普遍认可。从临床价值出发，替雷利珠单抗兼顾了我国及全球食管鳞癌患者的临床特点和治疗需求，为患者提供一个高效可及的治疗新选择，其临床价值不容忽视。国产原研创新药走向国际将让更多的欧洲食管癌患者从中获益，也彰显了中国比肩国际、走向全球的硬核实力。

随着国内创新药市场蓬勃发展，近几年创新药获批数量大幅增加，药物研发效率也有了极大提升。国内药企基于价值转化和渠道拓展需求，均需要立足临床需求，布局全球化战略。然而，中国创新药走向国际必须关注源头创新，加强基础科研和投入，创造在全球临床研究设计和执行上与国际标准全面接轨的“中国方案”。

来自一位高龄食管癌患者抗癌故事的启示

陆意教授：近期有一个患者让我印象特别深刻。一位80岁老年女性因食管癌就诊，患者及家属手术意愿较强。经胸外科、呼吸科、肿瘤内科、放疗科MDT会诊，建议新辅助治疗。三个疗程新辅助治疗后，考虑患者年龄较大，未行放疗，选择了比较新的化疗联合免疫治疗的方案。3次治疗后，经外科医生评估依然未能达到手术指征，且梗阻加重，病灶退缩不明显，按照放疗科的建议进行了同步放化疗。患者进行放化疗后，病灶获得了明显退缩，但是患者进食困难，给予胃肠管插入。因此综合评估患者进行免疫治疗联合化疗新辅助的治疗效果，相较于放化疗，同步放化疗可能需要更多的证据支持。

比如肺癌患者进行术后辅助治疗，目前N2N1阶段的患者基本没有术后辅助放疗指征，但目前多采用新辅助联合化疗，免疫+SBRT模式；同样在食管癌领域，免疫联合化疗是标准治疗模式，但是在免疫时代，临床医生需要筛选免疫获益优势人群，设计合理的治疗方案才能获得较大收益。

再者，外科医生认为，虽然食管癌新辅助放化疗效果可得到长期论证，但手术难度也有相应增加，毕竟放疗后水肿纤维化改变，而新辅助化疗联合免疫治疗对于晚期食管癌患者手术切除更容易，手术更加容易而全面。因此，临床医生还是应根据患者实际情况，结合外科医生建议，制订更加适合的治疗方案，虽然这位患者最终还是选择放化疗，但这并不意味着新辅助免疫联合化疗不可行。

总的来说，目前我们在晚期一线到三线不同阶段治疗中，布局了围术期甚至新辅助治疗。目的是希望将免疫好药应用到患者身上，免疫用药越早免疫获益越早。对于食管癌以及其他预后欠佳的肿瘤疾病，我们都希望将免疫作为围术期的治疗方案，甚至放化疗后续方案使用，参照肺癌，局部晚期食管癌放化疗后应用免疫维持。现在我们尚缺乏足够的证据，需继续探索，希望在若干年后能给予患者更多更好的方案，改变食管癌预后较差的状态。

以替雷利珠单抗为代表的国产原研创新PD1，不仅发挥本土创新优势积极开拓海外市场，为全球的食管癌患者带来确切深远疗效；更积极响应国家医保、医改惠民政策，此次，晚期食管癌一线适应症被纳入国家医保目录，必将大大提高药物可及性，造福更多中国食管癌患者。

参考文献

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[2] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[3] 赫捷, 康晓征, 秦建军,等. 中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识(2021年)[J]. 中华胸部外科电子杂志, 2022, 9(1):11.
[4] Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18;103:106680. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106680.
[5] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC