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【Blood】真实世界研究解析，Tafasitamab和来那度胺治疗大B细胞淋巴瘤的优势人群

2024年01月08日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

不适合进行自体干细胞移植（ASCT）治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者，预后较差且治疗选择有限。Tafasitamab（MOR208）是一种基因工程改造的人源化抗CD19单克隆抗体，具有优化结构域的Fc段。其通过在Fc区引入两个氨基酸修饰，增强了与Fcγ受体的结合力，从而增强了与免疫细胞上Fcγ受体的结合能力，显著提高了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性。目前，Tafasitamab已在美国和欧盟上市，与来那度胺（TL方案）联用治疗成人R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。CSCO指南也推荐该方案作为不适合ASCT患者的二线治疗。近期，Blood杂志在线刊登了一项回顾性研究，旨在探讨TL方案治疗后获益最为显著的R/R LBCL亚群特征。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

Blood：Tafasitamab和来那度胺治疗大b细胞淋巴瘤:一项多中心回顾性研究的真实世界结局

研究背景

在L-MIND的2期注册试验（NCT02399085）中，TL方案治疗R/R DLBCL达到了43%的完全缓解率（CRR）和12.1个月的中位无进展生存期（PFS），疗效显著。基于该研究结果，TL获多个国家指南批准用于不适合ASCT患者的二线治疗。然而，L-MIND试验排除了既往因LBCL接受过≥4线治疗、原发性难治性疾病、高危细胞遗传学、既往接受过CD19导向治疗以及美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）≥3分的患者。

为了进一步在真实世界人群中评估TL治疗的结局，本研究通过真实世界回顾性分析以确定L-MIND研究结果的普遍适用性。

研究设计

本研究回顾性分析2020年8月1日至2022年8月1日在11家医院接受TL治疗的R/R LBCL患者的临床资料。患者必须病理诊断为LBCL，并且已接受至少1剂TL作为标准治疗。研究者收集了患者的基线特征，并确定了所有患者的L-MIND试验纳入标准。由于有提示肾、肝或血液功能障碍的实验室检查异常的患者，如果异常是由基础淋巴瘤引起（复诊时无法可靠地确定），则仍符合L-MIND的纳入标准，因此L-MIND的纳入标准使用2组标准，1组包括实验室检查值，1组不包括实验室检查值。本研究根据L-MIND研究定义原发性难治性作为危险因素和排除标准。

另外，研究者关注的主要结局是PFS，定义为从首剂Tafasitamab给药至最早记录到的疾病进展或死亡的时间。TL治疗后关注的其他结局包括总缓解率（ORR）、CRR和总生存期（OS）。另外，根据Lugano标准收录不良反应（AE）数据，AE的定义为导致TL延迟、停药或减量、住院或死亡的事件。

研究结果

共纳入178例接受TL治疗的R/R LBCL患者。研究将基线患者特征与L-MIND试验中的患者进行了比较（表1）。在可评估是否符合纳入标准的149例患者中，大多数患者不符合L-MIND纳入标准。纳入实验室检查值后，131（89%）例患者不合格，若不考虑实验室检查值，116（78%）患者例仍然合格。

表1 患者基线特征

在至截尾的中位时间为12个月时，主要终点（中位PFS）为1.9个月（95% CI 1.7~2.6个月）（图1）。中位OS为6.5个月（95% CI 5.0~9.1）。最佳ORR为31%（95% CI 24~39），CRR为19%（95% CI 13~26）。在排除实验室标准后，符合L-MIND试验条件的患者（n=33）有显著改善的PFS（风险比[HR] 0.51，95% CI 0.32~0.81）和OS（HR 0.50，95% CI 0.29~0.87）。

图1 PFS与OS

PFS的亚组分析表明，年龄<70岁、较差ECOG PS评分、乳酸脱氢酶升高、较高国际预后指数、既往接受过2线以上的LBCL治疗、既往接受过嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）、原发性R/R疾病，此类患者有更高的进展风险。在多变量分析中，与较差PFS显著相关的因素包括较高的ECOG PS（PS 2 vs 0~1，HR 1.76，P=.014；PS 3~4 vs 0~1,HR 2.79，P<.001）、乳酸脱氢酶升高（HR 1.58，P=.034）以及持续治疗无效（定义为未达到CR或6个月内复发）（HR 1.78，P=.017）。年龄≥70岁与较低的进展风险独立相关（HR 0.56，P=0.019）。在单变量分析中，既往CAR-T暴露与疾病进展风险增加相关（HR 1.46，P=.043），但在多变量分析中不相关（HR 1.04，P=.89）。

48%的患者出现来那度胺启动延迟；在出现延迟的患者中，首次Tafasitamab与首次来那度胺之间的中位时间为7日（范围1~84日）。来那度胺延迟治疗与较差的PFS无关（HR 1.05，P=0.78）。169例患者中有107例（63%）开始时降低了来那度胺剂量，并且与较差的PFS无关（HR 1.09，P=0.63）。在降低剂量的患者中，中位起始剂量为15 mg/d（范围，2.5~20 mg/d）。初始减量的原因包括体能状态差（38%）、肾功能不全（30%）和血细胞减少（6%）。

在所有患者中，156例有安全性数据，其中54%在治疗期间发生了至少1次AE。最常见的有临床意义的AE是血液学性质的，包括中性粒细胞减少症（26%）、血小板减少症（15%）和贫血（14%）。7%的患者发生了发热性中性粒细胞减少。14%的患者因毒性停止TL治疗。

随访时，178例患者中的162例停止了治疗，最常见的原因是疾病进展（75%）、毒性（14%）和死亡（3%）。共报告108例死亡；淋巴瘤进展是最常见的死亡原因（80%），其次是未知原因（10%）和无关原因（10%）。

研究结论

简而言之，这项回顾性分析表明，与L-MIND关键临床试验相比，在真实世界中，TL方案治疗的患者观察到更多的高危疾病特征和合并症，其治疗后的PFS和OS较低。这些数据表明，对于符合L-MIND临床试验纳入标准的患者，TL方案可实现获得显著预后优势；然而，不符合纳入标准的患者，尤其是具有高危特征的患者，如初始治疗或末次治疗表现为难治性疾病的患者，或不适合使用TL方案进行治疗，因此，应考虑替代方案。

同期述评：侵袭性淋巴瘤试验的“困境”

在本期《Blood》杂志中，Qualls等人通过巧妙地设计，证明了注册研究和真实世界临床治疗中R/R DLBCL人群在结局方面的差异。作者分析了来自11家接受美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Tafasitamab联合来那度胺治疗的机构的178例患者，与L-MIND研究筛选了156例患者进行对比。在L-MIND研究中，ORR和CR分别为60%和43%，中位PF）和OS分别为12.1个月和33.5个月；相比之下，真实世界人群的ORR仅为31%（CR 19%），中位PFS为1.9个月，中位OS为6.5个月。值得注意的是，89%的患者未符合L-MIND试验的纳入标准，符合标准组和不符合标准组的结局无差异。

R/R DLBCL预后不良，生存期短，因此仍是一个未得到满足需求的临床治疗领域。令人兴奋的是，自2017年以来，有8项关键试验促使FDA加速批准了R/R DLBCL，这些试验均基于使用替代终点的2期研究，其中只有1项是随机的。但临床试验的真正价值在于其结果对相关患者群体的临床决策的适用性。如果招募的人群在常规治疗中不能充分代表患者，或者终点与患者需求不一致，则会出现重大选择偏差。

真实世界数据（RWD）能力的日益成熟促进了开展高质量研究来确定这些差距。在淋巴瘤试验中，试验人群和真实世界之间的差距越来越大，这些分析表明，无论采用何种治疗策略，符合纳入标准本身都与结局改善独立相关。

其他基于RWD的分析结果与Qualls等人的研究结果一致。然而，与接受小型注册2期试验的患者相比，接受常规治疗的患者通常无法获得相似的治疗效果，甚至可能预后更差。根据RWD的数据显示，在接受常规治疗的R/R DLBCL患者中，只有6.5%~26%的患者符合注册研究的纳入标准。这表明当前的临床注册研究存在一些伦理困境，因为这些研究并不能真实地代表实际的患者群体。有时，这些研究设计和纳入标准的决策会无意中排除整个亚组。虽然在更广泛的患者队列中这些治疗方法的真正益处尚不确定，但这些治疗方法已经在该疾病领域获得了批准，并迅速纳入了国家指南。

早期试验确实需要在相对健康的患者中测试新的治疗方法，而那些身体状况非常虚弱且疾病生物学非常差的患者将始终难以从治疗中获益。因此，为了缩小注册试验和真实世界人群之间不断扩大的差距，需要采取一定卫生政策措施。注册研究的适用性差给患者带来的主要风险不仅是无效的治疗以及经济和时间上的负担，还包括通过接受可能是徒劳的治疗而暴露于副作用的直接伤害。Qualls等人所描述的1.9个月的中位无进展生存期在任何标准下都没有实际意义。

因此，为了成功改善患者的预后，不仅需要降低试验纳入条件的限制，还需要对替代终点进行适当验证，并确定准确的预测性生物标志物。

参考文献

[1] Qualls DA, Lambert N, Caimi PF, et al. Tafasitamab and lenalidomide in large B-cell lymphoma: real-world outcomes in a multicenter retrospective study. Blood. 2023;142(26):2327-2331. doi:10.1182/blood.2023021274
[2] Barraclough A, Hawkes EA. Tribulations of trials in aggressive lymphoma. Blood. 2023;142(26):2232-2234. doi:10.1182/blood.2023022382

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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