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【超凡联盟】李刚教授：晚期肝癌围术期治疗需求迫切，替雷利珠单抗全面布局优势显著

02月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是肝癌高发国家，近一半以上的肝癌患者在中国，发病形势非常严峻。肝细胞癌（HCC）是肝癌常见的病理类型，而且，由于HCC起病隐匿，大多数患者发现时已处于晚期，错过手术根治时机。对于不可切除的HCC患者，免疫和靶向治疗的问世为晚期肝癌的治疗带来新希望。我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗在HCC领域布局了多项重磅临床研究，并取得了诸多突破性进展，彰显了中国创新药的蓬勃力量。
【肿瘤资讯】特邀海军军医大学第一附属医院(上海长海医院)肝胆外科李刚教授进行专访，肝癌围术期治疗策略以及新辅助和转化治疗发展方向。

本期特邀专家—李刚教授

李刚

海军军医大学长海医院肝胆外科主任

国际肝胆胰外科协会中国分会胆道外科委员会委员
中国医师协会机器人外科专家工作组委员
中国医师协会胆道外科专家工作组委员
中国医师协会胰腺癌专委会委员
中国医药教育协会肝胆外科专委会委员
上海市医学会胰腺外科学组副组长
上海中西医结合学会胆胰外科学组副组长
上海市科协“晨光计划”
军队青年人才培育“拔尖人才计划”
《中国肿瘤外科杂志》《中华肝脏外科杂志电子版》编委

突破高复发局限，围术期系统治疗值得期待

李刚教授：肝癌手术切除率偏低和术后复发率较高时当前临床亟需解决的难题，寻求有效的围手术期治疗方案至关重要。越来越多的研究结果表明，围术期系统治疗有望打破传统局部治疗的局限性，在肝癌治疗中发挥重要作用。

肝癌术前系统治疗
肝癌术前系统治疗主要包括新辅助治疗和转化治疗，治疗的主要目的包括改善患者预后和使更多的患者获得手术治疗机会^[1] 。

TACE: 既往术前治疗主要是以单纯经导管动脉化疗栓塞术（TACE）治疗，但是，不可忽视的是TACE带来的潜在肝损害及其影响新辅助治疗后肝切除手术安全性的可能。目前，可通过更精细化的TACE方式或联合系统治疗提高治疗有效率。
放疗：与此同时，近年来越来越多的研究表明体外放射治疗可作为肝癌安全、有效的新辅助治疗手段，尤其是合并门静脉癌栓患者肝切除术前单一新辅助治疗手段，可使患者获得生存获益^[2]。
靶向治疗：靶向治疗是肝癌系统治疗重要的治疗手段，可以通过抑制肿瘤细胞特异性表达的分子靶点而发挥抗肿瘤效应，然而，靶向治疗作为肝癌术前新辅助治疗的探索还处于初级阶段，尚需进一步研究。
免疫治疗：免疫治疗是继传统抗肿瘤治疗和靶向治疗方法之后，又一种新兴的癌症治疗方法。现有的研究结果表明，免疫疗法有诱导T细胞扩增的能力，在T细胞功能受损较少的恶性肿瘤早期阶段能发挥更大效用，术前应用免疫检查点抑制剂（ICIs），T细胞扩增程度比术后应用更大。因此，将ICIs应用于肝癌术前治疗，可以缩小肿瘤体积，有望改善手术效果[3]。如今，靶免联合和双免联合探索，都在如火如荼开展，初步的研究结果令人鼓舞。

肝癌术后辅助治疗
当前，国外肝癌诊疗指南对于肝癌术后辅助治疗的推荐颇为保守，例如：日本肝病学会的指南仅推荐对病毒性肝炎进行抗病毒治疗，而美国国立综合癌症网络指南（NCCN）未推荐任何肝癌辅助治疗方案。当然，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南结合我国肝癌诊疗现状，明确提出肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标。

对于具有高危复发因素的肝癌患者，两项随机研究证实术后TACE治疗具有减少复发、延长生存期的效果；
对于HBV感染的肝癌患者，核苷（酸）类似物抗病毒治疗不仅能够控制基础肝病，还有助于降低术后肿瘤复发率。目前，术后用免疫治疗、靶向治疗、免疫调节剂、HAIC单独或联合应用的策略正在积极探索之中^[4]。

总之，根据《肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023年版）》，当前肝癌新辅助及辅助治疗的疗效目前仍缺乏高级别临床研究证据，尚无明确推荐方案。对于术后高危复发风险患者推荐行辅助治疗（专家共识度96.12%）。免疫治疗作为肝癌术后高危复发患者的新辅助/辅助治疗尚无成熟的III期临床试验证据，建议肝癌术后高危复发患者的免疫新辅助/辅助治疗方案于临床试验中开展。

替雷利珠单抗广泛布局，晚期肝癌转化治疗潜能无限

李刚教授：对于不可切除的肝癌患者，既往治疗手段有限，免疫治疗的兴起为此类患者的治疗带来了生机。在此，以在肝癌领域开展了多项重要临床研究的我国自主研发的替雷利珠单抗为例。替雷利珠单抗是经过特殊结构改造的PD-1抑制剂，其Fc段的结构改造有效避免了巨噬细胞介导的吞噬（ADCP）效应，减少效应T细胞消耗，能够更强地杀伤肿瘤细胞。因此，在巨噬细胞数量较多的肿瘤，例如：肝癌，具有较优的T细胞激活效应，同时可以避免巨噬细胞引发的不良反应。

肝癌转化治疗的目的是消除肝癌不可切除因素，达到能够安全施行R0切除的手术标准。这就要求转化治疗方案尽量同时满足快速起效、高度缓解、更低毒性、更慢失效以及更长生存的特点。RATIONALE301研究和BGB-A317-211研究中替雷利珠单抗单药和靶免联合治疗方案，均具转化治疗所要求的特性，超高的ORR（14.3%&38.7%）和DCR（替雷利珠单抗联合仑伐替尼为90.30%），让替雷利珠单抗治疗方案具有更强的转化效率和控制进展能力，而超长的DoR（36.1个月&尚未达到），可以避免围术期停药后的肿瘤进展。优异的安全耐受性，有效降低了后续手术的负面影响。两大研究为替雷利珠单抗单药和联合治疗在后续肝癌围术期的深入探索奠定了基础。

肝癌围术期免疫治疗未来行向何方

李刚教授：我国是肝癌大国，大多数肝癌患者在就诊时已处于中晚期，不适合接受根治性治疗。适合接受根治性治疗的早期肝癌患者仍面临着术后较高的复发风险。鉴于以ICIs为核心的治疗方案在中晚期肝癌治疗领域取得了重要进展，肝癌患者的围术期免疫治疗亦必将愈发得到重视。

寻找有效、简便的疗效预测生物标志物，筛选获益人群。在探索肝癌围手术期免疫治疗的进程中，如何把合适的药物或药物组合应用于合适的人群是一个亟待解决的问题。未来，需要寻找到有效、简便的疗效预测生物标志物，以便能够精准筛选出肝癌围术期免疫治疗获益人群；
治疗方案和治疗时间窗探索：现有的肝癌围术期的最佳免疫联合治疗方案和治疗时间窗不明，尚需进一步探索；
完善免疫治疗相关不良反应管理。尽管，肝癌中免疫治疗相关不良反应（irAE）的种类和发生率与其它肿瘤相似，但肝癌患者通常伴有慢性肝病背景，一方面会导致肝脏相关irAE更为常见和严重，另一方面慢性肝病会导致其它器官功能不全，从而掩盖irAE的症状，延误irAE的诊断。因此，未来在对肝癌患者进行围术期免疫治疗时，需要探寻irAE的科学管理模式，以便让肝癌围术期免疫治疗法会应有效力。

参考文献

[1] Toso C, Mentha G, Kneteman NM, et al. The place of  downstaging for hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol, 2010,  52(6):930‐936.DOI:10.1016/j.jhep.2009.12.032.  
[2] 匡铭.肝细胞癌新辅助治疗研究进展.中华消化外科杂志，2023，22（2）：202-208.
[3] Versluis JM, Long GV, Blank CU. Learning from clinical trials of neoadjuvant checkpoint blockade[J]. Nat Med, 2020, 26(4): 475‐484.DOI:10.1038/s41591‐020‐0829‐0.
[4] 肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识（2023年版）.
[5] Ghassan A. 2021 WCGIC. Oral.
[6] Masatoshi Kudo, et al. Final analysis of RATIONALE-301: Randomized, phase III study of tislelizumab versus sorafenib as fifirst-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. 2022 ESMO.LBA36.
[7] BGB-A317-211 ：Minshan Chen et al.2022 ESMO IO Abstract 165P.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

02月05日

吴向荣

石家庄市平安医院 | 肿瘤内科

肝癌术后辅助治疗以减少复发为主要目标