今年11月，淋巴瘤治疗领域迎来了一个里程碑事件，国内首款双特异性单克隆抗体药物格菲妥单抗在中国获得了市场准入，单药获批用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者，标志着我国的淋巴瘤治疗进入了“双抗时代”。为进一步提升广大医疗工作者对双抗药物的了解，推广双抗药物的临床应用规范化，【肿瘤资讯】特别推出“全景双抗”医生教育专栏，旨在赋能医患，助力解锁治愈密码。本期特邀北京协和医院张薇教授针对从分子结构和作用机制出发，深入探讨双抗在淋巴瘤治疗中的应用价值及发展前景展开精彩讲解，以供参考。
北京协和医 血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志60余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。
肿瘤细胞免疫逃避机制与T细胞重定向免疫治疗策略
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）经标准一线R-CHOP方案治疗后仍有30%～40%的患者出现复发难治（R/R）[1]。耐药是导致DLBCL复发或难治的主要原因，而肿瘤细胞逃避免疫系统是耐药的机制之一。通过下调和丧失其主要组织相容性复合体I类(MHC-I)分子（也称为人类白细胞抗原[HLAs]），使得癌细胞可逃避肿瘤浸润T细胞的识别和杀伤，而肿瘤浸润T细胞是抗肿瘤免疫应答的关键组成部分。此外，共刺激分子（例如CD86、CD54）的丢失、检查点抑制分子（例如PD-1、CTLA4）和色氨酸降解酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)的过度生成，也是肿瘤用来逃避细胞毒性T细胞的机制[2]。
增强T细胞免疫应答是解决治疗耐药的重要机制。如今，以T 细胞受体（TCR）功能非依赖性的方式利用T细胞的杀伤能力，绕过HLA限制性抗原识别的限制是目前主要的治疗策略。在这些治疗策略中，很具代表性的治疗方式包括嵌合抗原受体(CAR)-T细胞和T细胞重定向双特异性抗体。两者作用机制很明显的不同在于，CAR-T细胞治疗通过穿孔素和颗粒酶B、Fas/Fas-L或 TNF/TNF-R实现肿瘤细胞杀伤，而双特异性抗体主要通过穿孔素和颗粒酶诱导细胞毒性[3]。
双特异性抗体的结构类型
双特异性抗体（BsAb）是抗体(Ab)或Ab衍生的结构，具有两个不同的结合位点，因而可以特异性连接两种不同的抗原(Ag)。在对BsAb药理学数十年的研究过程中，科研工作者通过不断努力改善其性质，在临床应用中引入了两大类型：一类是基于单链片段可变区(scFv)的Ab，它不存在可结晶片段(Fc)，也被称为“非IgG样”；另一类是基于全长IgG分子的BsAb，又称“IgG样”。 Fc区有助于制备过程中BsAb的纯化，并可改善溶解度和稳定性。含有Fc段的BsAb分子量更大，且可通过FcRn介导再循环过程，通常具有更长半衰期。缺乏Fc区的BsAb分子量较小，半衰期较短，但其穿透能力更强且免疫原性更低 [4]。
目前大多数正在开发用于B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的BsAb具有全长IgG样结构，并具有单克隆抗体的药理学特性。不同种类的BsAb能够识别CD20抗原上的不同表位，这在组合治疗策略中具有重要的意义。一些具有2:1或2:2多特异性抗体结构的BsAb可同时识别肿瘤细胞上的两种不同抗原（这对于抗原密度低或潜在丧失的肿瘤尤为重要）；或者靶向CD3和T细胞共刺激抗原，正在在不同的疾病背景下进行开发[5]。
双特异性抗体的药理学特征与药效学因素
BsAb具有独特的药代动力学特点，吸收、分布、代谢和排泄取决于其分子大小和浓度。BsAb向肿瘤病灶的递送受到其与肿瘤相关抗原（TAA）、CD3的结合亲和力的影响。在肿瘤组织内， T细胞双特异性抗体（T-BsAb）部分根据浸润T细胞的存在和位置分布重定向肿瘤组织内的抗肿瘤免疫。记忆T细胞通过T-BsAb与肿瘤细胞交联，从而启动T细胞活化。活化的T细胞利用穿孔素和颗粒酶裂解桥接的肿瘤细胞，还可以通过反复的细胞接触继续杀死邻近的肿瘤细胞。除此之外，T-BsAb激活的T细胞能释放细胞毒性和促炎性细胞因子，进一步促进非细胞接触依赖性细胞杀伤和FasL介导的旁观者效应[6]。
BsAb作为一种新型的药物治疗策略，选择合适的靶标至关重要。CD19和CD20是B细胞上广泛表达、相对稳定的细胞表面抗原，已被用作目前正在开发用于B-NHL的大多数BsAb的靶标。在T细胞重定向下，细胞毒性以不依赖MHC的方式发生，绕过了MHC-T细胞受体相互作用的限制。这一特征对于B-NHL患者至关重要，尤其是常表现出消除MHC I类分子表达的遗传畸变的DLBCL患者[5]。
格菲妥单抗结构、作用机制和药代动力学特征
格菲妥单抗作为一款靶向CD20×CD3、IgG1样全人源化双特异性抗体，以2:1(CD20:CD3)独特的分子形式高亲和力地与B细胞表面表达的CD20二价结合，通过CD3抗原结合位点与T细胞表面的TCR复合物组分CD3ε结合，因此格菲妥单抗具有强效抗肿瘤能力[7]。此外，格菲妥单抗具有完整的抗体结构延长了其半衰期，避免短半衰期带来的必须持续给药的困境。通过Fc段沉默处理消除了抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC），抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等相关毒性，防止募集的T细胞裂解。临床前研究显示，与1:1抗体相比，2:1形式的格菲妥单抗效能更高，在抗体浓度更低的情况下可实现更高比例的细胞裂解，肿瘤溶解能力增加40倍，且其强效抗肿瘤活性不受CD20表达水平的影响。值得一提的是，格菲妥单抗对CD20的高亲和力，2:1的结构优势使其具备与抗CD20抗体联用的潜力，为开发安全高效的联合治疗方案提供分子学基础[8]。
CD20结合域来源于高亲和力II型CD20抗体奥妥珠单抗，直接作用于CD20蛋白的胞外部分。T细胞结合域可识别CD3ε链（TCR的信号转导子组分），结合导致T细胞活化。无论TCR特异性或MHC限制如何，且无需共刺激。格菲妥单抗给药后数小时内，外周血生物标志物中的T细胞活化明显[9]。
未来展望——优化B-NHL T细胞重定向疗法
B-NHL的T细胞重定向疗法目前主要集中于三个方面的优化。首先是优化双特异性抗体结构和活性，增加其对肿瘤细胞的杀伤作用，以提高单药治疗疗效。其次是将双特异性抗体与既定标准治疗方案的联合。传统免疫化疗在治疗B-NHL方面已经取得了一定的成果，而将双特异性抗体与这些标准治疗方案相结合可能会产生协同效应，提高治疗效果。此外，还可以考虑使用T细胞激活融合蛋白等新型药物，来进一步增强双特异性抗体的疗效[10]。
总之，双特异性抗体为淋巴瘤患者的治疗开辟了另一条“康庄大道”，为治疗注入了强大动力。未来，双特异性抗体的临床应用将呈现出多方面、多层次的治疗前景，势必造福更多血液肿瘤患者。
1. Coiffier B, et al.Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2016, 2016(1): 366-378.
2. Strohl, William R., and Michael Naso. "Bispecific T-cell redirection versus chimeric antigen receptor (CAR)-T cells as approaches to kill cancer cells." Antibodies 8.3 (2019): 41.
3. Schwerdtfeger, Melanie, et al. "Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells and T Cell–Engaging Bispecific Antibodies: Different Tools for the Same Job." Current hematologic malignancy reports 16.2 (2021): 218-233.
4. Kontermann RE, Brinkmann U. Bispecific antibodies. Drug Discov Today. 2015 Jul;20(7):838-47.
5. Falchi, Lorenzo, Santosha A. Vardhana, and Gilles A. Salles. "Bispecific antibodies for the treatment of B-cell lymphoma: promises, unknowns, and opportunities." Blood, The Journal of the American Society of Hematology 141.5 (2023): 467-480.
6. Kamakura, D.et al. Cell Bispecific Antibodies: An Antibody-Based Delivery System for Inducing Antitumor Immunity. Pharmaceuticals 2021, 14, 1172.
7. Bacac, Marina, et al. "CD20-TCB with obinutuzumab pretreatment as next-generation treatment of hematologic malignancies." Clinical Cancer Research 24.19 (2018): 4785-4797.
8. Sawalha, Yazeed. "Relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a look at the approved and emerging therapies." Journal of Personalized Medicine 11.12 (2021): 1345.
9. Minson, Adrian, and Michael Dickinson. "Glofitamab CD20-TCB bispecific antibody." Leukemia & Lymphoma 62.13 (2021): 3098-3108.
10. Russler-Germain, David A., and Armin Ghobadi. "T-cell redirecting therapies for B-cell non-Hodgkin lymphoma: recent progress and future directions." Frontiers in Oncology 13 (2023): 1168622.
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