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刘学奎教授：头颈部鳞癌新辅助免疫化疗进展不断，为更多患者带来长生存曙光

01月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

头颈部鳞癌（HNSCC）是最常见的一类头颈部肿瘤，约占所有头颈部肿瘤的90%以上。由于早期症状不典型，大多数HNSCC患者确诊时已处于局晚期，在手术、放疗、化疗等综合治疗模式下，局部复发风险仍较高。近年来，随着免疫治疗在局晚期HNSCC治疗中不断取得突破，为更多患者带来了长期生存的希望和曙光。【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心刘学奎教授为大家介绍HNSCC新辅助免疫化疗进展。

刘学奎

主任医师、主诊教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心头颈科副主任、黄埔院区驻场主任，主任医师、主诊教授、博士生导师、耳鼻咽喉肿瘤临床大PI
广东临床医学学会咽喉肿瘤专业委员会主任委员
广东省抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会候任主任委员
广东省医学会机器人外科学分会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会中青年委员
中华医学会整形外科学分会肿瘤学组委员
中国修复重建外科专业委员会头颈外科学组委员
广东省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会常务委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会副主任委员
广东省抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员
广州市医学会耳鼻咽喉科学分会常务委员
医疗经验：长期致力于甲状腺癌、咽喉癌，口腔癌等头颈肿瘤的诊断、手术和综合治疗，擅长头颈肿瘤术后缺损的修复与重建，特别是保留喉功能的喉癌综合治疗。加拿大Alberta 大学医院访问学者。主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金重点项目、广州市民生科技重大专项以及中山大学临床研究5010计划项目等课题13项，累计经费800多万元。发表论文40多篇，其中SCI影响因子大于10分的1篇。获国家专利4项。荣获第五届“羊城好医生”，第一届“广州实力中青年医生”称号

局晚期HNSCC诱导治疗仍存在未尽之需，亟需探索高效低毒新方案

刘学奎教授：头颈部肿瘤是我国的常见肿瘤，约一半确诊时已处于局晚期。目前手术联合放疗/放化疗是局晚期头颈部肿瘤患者的标准治疗方式，但患者的总体5年生存率仍较差。特别是晚期患者，如果直接手术切除，常常会导致患者的功能和外貌变化，影响患者的生活质量。

目前，局晚期HNSCC手术治疗面临的最大问题仍是术后复发。而且，不同部位肿瘤的复发率存在差异，口腔癌、喉癌、口咽癌和下咽癌的复发率依次递增；不同分期肿瘤的复发率也有所不同，分期越晚复发率越高。

HNSCC围术期治疗的短期目标是实现肿瘤临床降期，从而缩小手术切除范围，达到保留器官功能的目的，比如保留口腔功能、喉功能等。长期目标则是降低术后复发率，提高患者的总生存期。

Lancet Oncology杂志发表的一项大规模荟萃分析提示，局晚期HNSCC可以从多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶（TPF）诱导治疗中得到生存获益。然而，虽然TPF诱导治疗的疗效较好，但毒性较大。特别是使用5-氟尿嘧啶（5-Fu）时，其使用持续时间长达5天，且患者管理也比较困难，需要针对毒副作用进行对症处理，包括使用升白药物、预防应用抗生素、水化降低顺铂毒性以及使用激素降低过敏反应等。因此，探索高效低毒的诱导方案迫在眉睫。

免疫治疗带来希望，有望重塑诱导治疗格局

刘学奎教授：20世纪80年代，HNSCC治疗以化疗为主，并从博来霉素、顺铂单药治疗逐渐演变为顺铂+5-氟尿嘧啶（PF方案）、TPF等联合化疗方案。2006-2020年，HNSCC进入靶向治疗时代，西妥昔单抗联合化疗相比单纯化疗显著改善了晚期HNSCC患者的生存。2021年之后，晚期HNSCC进入了免疫治疗时代。而且我们科室早在2019年就已经开始做HNSCC免疫治疗，并且在近几年得到了广泛应用。

那么免疫治疗的加入是否可以为局晚期HNSCC患者带来新突破？既往研究显示，新辅助和辅助免疫治疗的获益明确，特别是新辅助治疗，一方面可以缩瘤、降期，从而增加患者的手术机会，或缩小手术的切除范围，使患者能够更好地保留功能，并且安全性较好；另一方面，肿瘤存在期间暴露抗原，可以训练更多针对性的免疫细胞，增强肿瘤特异性T细胞反应的广度和持久度，因此肿瘤还存在时相比肿瘤切除后使用免疫治疗的效果更好。

目前，多种免疫新辅助治疗模式已经在局晚期HNSCC中进行了探索，包括单免疫、双免疫、免疫+化疗、免疫+抗血管、免疫+立体定向放疗（SBRT）等。

单免疫

多项研究探索了单免疫新辅助在HNSCC中的应用。其中NCT02641093研究纳入92例可切除的口腔、喉、下咽或口咽鳞状细胞癌（p16阴性）患者，术前给予1~3周期帕博利珠单抗新辅助治疗，术后风险评估为标危的患者接受放疗+帕博利珠单抗辅助治疗，高危患者则接受放疗+帕博利珠单抗+顺铂辅助治疗。结果显示，标危组和高危组1年无病生存（DFS）率分为97%和66%；相比无病理缓解的患者，部分或主要病理缓解的患者DFS显著更佳。此外，一项多中心II期临床试验在可手术切除、HPV-的III/IV期HNSCC患者中，评估了帕博利珠单抗新辅助治疗。该研究共包括2个队列，队列1和队列2分别接受1个周期和2个周期帕博利珠单抗新辅助治疗。结果显示，单免新辅助治疗2个周期可以显著提高病理缓解率，降低术后高危比例。

双免疫

而双免新辅助治疗相比单免并未改善总生存（OS）。IMCISION研究共纳入32例HNSCC患者，术前接受纳武利尤单抗或纳武利尤单抗+伊匹木单抗新辅助治疗。结果显示，虽然双免组较单免组的主要病理缓解（MPR）率有所提高，但两组OS无明显差异。

免疫+化疗

免疫联合化疗是目前的研究热点方向。根据现有研究结果，总体而言，免疫联合化疗新辅助治疗的病理缓解率处于40%~60%之间。NeoTGP01研究由中山大学第五附属医院刘志刚教授牵头，探索了特瑞普利单抗联合吉西他滨+顺铂新辅助治疗局晚期HNSCC。该研究共入组23例患者，原发病灶主要位于口腔，其中18例患者完成了2个周期的新辅助治疗，结果显示27.8%的患者原发部位达到pCR或接近pCR。该研究中pCR率相对较低，这可能与患者仅接受2个周期新辅助治疗相关。多项研究发现，采用3个周期新辅助治疗有望带来更好的疗效。

NCT03342911研究探索了纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗可切除局晚期HNSCC，并发现有42%的患者达到pCR，69%的患者达到MPR或pCR。华中科技大学同济医学院附属协和医院杨坤禹教授牵头的一项单臂、II期临床试验纳入30例可切除的局晚期HNSCC患者，给予3个周期卡瑞利珠单抗联合化疗新辅助治疗，并在常规外科手术治疗后根据病理结果给予单纯放疗或术后同步放化疗。结果显示，新辅助治疗的客观缓解率（ORR）达96.7%；在接受手术的27例患者中，37%达到pCR，74.1%达到MPR，R0切除率为92.6%。

我牵头进行的一项研究共入组48例HNSCC患者，使用3个周期卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂新辅助治疗。该研究结果在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上以Poster的形式公布，并且即将在期刊上发表。数据显示，该新辅助治疗方案用于HNSCC术前诱导安全有效：ORR达89.6%，pCR率达55.6%，MPR率达63%；3~4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为6.25%，未发生治疗相关死亡。目前该研究仍在持续随访中。

此外，有研究探索了免疫联合化疗+西妥昔单抗的“四药方案”新辅助治疗可切除局晚期HNSCC，但疗效并未见显著提高，pCR率为40%，MPR率为60%。但需指出的是，该研究中有62.5%的患者避免了下颌骨切除，70%的患者避免了游离皮瓣，更好地保护了口腔功能。

另一项研究采用PD-1单抗联合化疗新辅助治疗喉癌/下咽癌，并取得了不错的疗效：ORR达到92%，1年OS率为96%，1年保喉生存率达92%，1年DFS率达88%。北京大学口腔医院张杰教授牵头开展了一项替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗局晚期口腔/口咽鳞癌的II期研究，也取得了类似的结果：pCR率为41.4%，MPR率为65.5%。

免疫+抗血管

一项开放标签、单臂、I其临床试验探索了PD-1单抗+抗血管生成靶向治疗，研究共纳入20例局晚期可切除口腔癌患者，结果显示新辅助治疗后的MPR率为40%，但pCR率较低（5%）。

免疫+放疗

在免疫联合放疗方面，一项研究采用新辅助免疫+SBRT，并获得了显著的疗效，MPR率达86%，pCR率达67%，但该治疗模式的OS获益尚不明确。另外，刘志刚教授牵头的II期NeoRTPC02研究显示，低剂量放疗联合替雷利珠单抗和化疗新辅助治疗可切除局部晚期HNSCC的pCR率达57%，ORR达66%。

新辅助免疫治疗前景广阔，未来可期

刘学奎教授：总而言之，诱导治疗在局晚期HNSCC治疗中具有重大价值。在可手术患者中，诱导治疗是保留器官的有效选择；在不可手术患者中，诱导治疗可有效缩小肿瘤。有多项研究提示TPF方案的疗效优于PF方案，是目前诱导治疗的标准方案。然而，在临床实践中，TPF方案毒性较大，有待改良。也有研究对比了TP和TPE方案，并发现两者的疗效相当，但前者的毒性明显降低，且使用更加方便。免疫诱导治疗方案在局晚期HNSCC中进行了诸多探索，并且多项研究已证明了联合免疫治疗的有效性和安全性。其中免疫联合化疗新辅助治疗局晚期HNSCC的ORR高，病理缓解率也有所提高，而从其他瘤种数据来看，高病理缓解率可能使患者OS获益。未来期待随着随访时间的延长和数据的积累，为免疫联合新辅助治疗局晚期HNSCC的OS获益提供证据和支持。

不过，目前局晚期HNSCC免疫新辅助治疗仍有诸多问题有待解决。比如说，在疗效评价标准方面，MRP、pCR或pTR能否作为OS的替代指标，影像学缩小与病理学缓解是否具有一致性。此外，未来仍需探索疗效预测生物标志物，以筛选出不同新辅助治疗方案的获益人群。目前临床中使用较多的是PD-L1（CPS、TPS），虽然其在免疫单药新辅助治疗中具有较好的预测价值，但由于化疗的干扰，其用于免疫联合化疗新辅助治疗的预测价值减弱。HPV状态、CD8 T和Treg浸润程度、TMB、呼吸消化道细菌集落的疗效预测价值，仍有待进一步探索。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

01月15日

何小罗

新沂市人民医院 | 胃肠外科

肿瘤治疗理念不断更新指导临床用药