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【Lancet Oncol】4年随访结果公布！最新“chemo-free”方案伊布替尼-维奈克拉可显著延长CLL患者PFS

01月04日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

靶向疗法与免疫疗法的出现，革新了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局，显著改善了高危CLL患者的预后。其中，伊布替尼+维奈克拉是首个“口服、chemo-free、固定疗程“的CLL治疗方案，有潜力为高危CLL患者提供一种高效、无输注的替代治疗方案。GLOW试验是一项3期临床研究，旨在对比伊布替尼+维奈克拉和苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗作为老年CLL患者标准一线治疗的疗效和安全性。近期，Lancet Oncol杂志发布了GLOW试验最新随访结果，结果显示，与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗治疗相比，伊布替尼+维奈克拉可显著延长既往未接受过治疗CLL的PFS（PFS），同时减少了老年患者后续抗白血病治疗的需要，支持伊布替尼+维奈克拉方案作为老年患者的一线治疗选择。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

固定疗程的伊布替尼+维奈克拉与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗在初治CLL患者中的疗效对比（GLOW）:一项多中心、开放标签、随机、3期试验的4年随访结果

研究背景

一项3期临床研究显示，伊布替尼（单药治疗或伊布替尼与抗CD20抗体联用）在CLL患者中持续治疗的无进展生存期（PFS）和总生存（OS）率优于化疗或化学免疫疗法等其他方案。对于初治的CLL，BCL-2抑制剂维奈克拉联合CD20单抗奥妥珠单抗是第一种基于非化疗的固定疗程治疗，并且改善了长期PFS，同时可进一步清除微小残留病灶（MRD），但CD20单抗存在一定的缺陷，包括短期（如输液相关反应）和长期毒副作用（如B细胞耗竭）。

伊布替尼和维奈克拉具有互补的协同作用机制。伊布替尼-维奈克拉已在2期研究中得到广泛研究，结果显示患者（包括有高危疾病特征的患者）达到深度、持久缓解，PFS亦得到改善。作为第一种全口服、chemo-free、固定疗程的治疗方案，伊布替尼-维奈克拉有可能为CLL提供一种高效、无需输液的固定疗程治疗方案。

GLOW是一项3期、随机、开放标签研究，目的是在年龄较大或有合并症，既往未接受过治疗的CLL中，在研究开始时将固定疗程的伊布替尼-维奈克拉与苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗作为标准一线治疗进行比较，确定其疗效和安全性。既往对GLOW的分析表明，不论IGHV突变状态如何，伊布替尼-维奈克拉组的PFS率均高于对照组，并且治疗后1年的MRD持续不可测，但到目前为止，在治疗结束后3个月的MRD状态和PFS之间未观察到明确的相关性。因此，我们需要对固定疗程伊布替尼-维奈克拉进行更长期随访，从而进一步了解治疗结束时MRD对不同分子亚组PFS结局的预测影响，从而指导临床决策。

研究设计

GLOW是一项随机、开放标签、多中心的3期临床试验，研究纳入14个国家67家医院年龄≥18岁（≥65岁、18-64岁）、ECOG PS评分为0~2、既往未接受过治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者为研究对象，以1：1的比例随机分为伊布替尼+维奈克拉组与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组，并根据IGHV和del11q突变状态进行患者分层。伊布替尼+维奈克拉组患者接受12个周期的伊布替尼（420mg/天，前3个周期）和维奈克拉（20至400mg递增，第4个周期开始，前5周）联合治疗；苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组患者接受6个周期的苯丁酸氮芥（0.5mg/kg，每个周期的第1和第15天）和奥妥珠单抗（1000mg，第1、8、15天和第2~6周期的第1天）联合治疗。

主要终点是PFS，要终点包括MRD阴性率、完全缓解（CR）率、总缓解率（ORR）、OS、缓解持续时间（DOR）、至下次治疗时间（TTNT）和安全性。

研究结果

患者特征

从2018年5月4日至2019年4月5日，211例患者被随机分组并被纳入意向治疗和安全性分析。106例患者接受了伊布替尼-维奈克拉治疗，105例接受了苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗治疗。其中，男性122例（58%），女性89例（42%）。

疗效

中位随访46个月（IQR 43~47）时，独立审查委员会评估的伊布替尼-维奈克拉组的PFS仍优于苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组（HR 0.214 [95%CI 0.138~0.334]；图1a）。伊布替尼-维奈克拉组未达到中位PFS，苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组为21.7个月（95%CI 16.7~26.1）。伊布替尼-维奈克拉组和苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组的42个月PFS率分别为74.6%（95%CI 65.0~82.0）和24.8%（95%CI 16.5~34.1）。

在评估每个IGHV突变状态的PFS率时，伊布替尼-维奈克拉组的42个月OS率为69.8%（95%CI 57.2~79.4；IGHV未突变患者的发生率为90.0%（72.0%~96.7；3起事件）（HR 3.775 [95%CI 1.133~12.576]；p=0·031；图1b）。

图1. 独立审查委员会评估的PFS

在58例MRD不可测患者中，伊布替尼-维奈克拉治疗后2年的PFS率为93.0%（95%CI 82.4~97.3），在治疗结束后3个月可检测到MRD的31例患者中，伊布替尼-维奈克拉治疗后2年的PFS率为79.6%（60.1~90·3）（图2）。在苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组中，41例患者治疗后2年的PFS率为66.6%（49.4~79.1；23起事件），在治疗结束后3个月可检测到MRD的47例患者中PFS率为18.0%（8.5~30.3）。

图2. 根据MRD计算的PFS

亚组分析

在接受伊布替尼-维奈克拉治疗后疾病评估访视的IGHV突变患者中，治疗后2年的PFS率为92.3%（56.6%~98.9%；在治疗结束后3个月MRD可测）和100%（100~100；治疗结束后3个月MRD不可测）。IGHV未突变患者治疗后2年PFS率为67.0%（37.9~84.7；在治疗结束后3个月MRD可测）和89.9%（75.2~96.1；治疗结束后3个月MRD不可测，图3）。

图3. 根据IGHV突变状态确定的PFS（伊布替尼-维奈克拉组）

对于接受伊布替尼-维奈克拉治疗的患者，不论IGHV突变状态或治疗结束后3个月时外周血的MRD状态如何，在整个46个月的中位随访期间（IQR 43~47），淋巴结清除均得到良好维持。相比之下，接受苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗治疗的患者未能维持淋巴结清除率。

安全性事件

中位随访46个月时，与苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组相比，伊布替尼-维奈克拉组显示出总生存优势，HR为0.487（95%CI 0.262~0.907；p=0·021）；伊布替尼-维奈克拉组和苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组患者的估计42个月总生存率分别为87.5%（95%CI 79.4~92.5）和77.6%（68.2~84.5）。

在伊布替尼-维奈克拉组中，1例死亡是由于疾病进展，7例死亡是由于治疗中发生的不良事件，包括1例研究者判定为与治疗相关的不良事件（不良事件:心力衰竭、肺炎和窦房结功能障碍）。在其他7例死亡中，6例发生在缓解期，1例发生在后续治疗期间。

在苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组中，1例死亡是由于疾病进展，2例死亡是由于治疗中出现的不良事件，包括研究者判定为与治疗相关的1例（不良事件:肺炎）。在其他27例死亡中，6例发生在缓解期，13例发生在疾病进展后但后续治疗开始之前，8例发生在后续治疗期间。

研究结论

经过4年随访，与含化疗药的方案相比，伊布替尼-维奈克拉显著延长初治CLL患者的PFS期，因此支持将其作为一线治疗方案。

研究者说

这项为期4年的随访研究显示，与苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗相比，固定疗程的伊布替尼-维奈克拉治疗显著延长了PFS，并展现了总体生存优势。在3.5年的时间点上，伊布替尼-维奈克拉组的PFS率为74.6%（95%CI 65.0~82.0），而苯丁酸氮芥-奥妥珠单抗组的PFS率为24.8%（95% CI 16.5~34.1）。对于接受伊布替尼-维奈克拉治疗且IGHV有突变的患者（无论治疗结束时MRD是否可测），以及IGHV未突变且治疗结束时MRD不可测的患者，治疗结束后2年的PFS率超过90%。与使用抗CD20抗体的治疗方案相比，治疗结束时MRD可测且IGHV未突变的患者的PFS率仅为67%。

然而，在GLOW试验中，对于达到治疗结束后3个月MRD不可测的未突变IGHV患者（占大多数），获得了与IGHV突变患者相似的PFS率。这一发现提示，在固定疗程治疗的背景下，对于侵袭性较强的疾病患者（例如IGHV未突变的患者），达到深度缓解可能更为关键。多项研究（包括GLOW在内）表明，在IGHV未突变的患者中，伊布替尼-维奈克拉治疗更容易产生较深的MRD应答，这提示大多数接受该方案治疗的患者可以从延长的无治疗缓解中获益。对于IGHV未突变且治疗结束后3个月未达到MRD不可测的患者，该类型患者的PFS较达到较深缓解的患者短。针对这些患者，我们需要进行更多研究，以确定能够进一步改善结局的治疗策略。

参考文献

Niemann CU, Munir T, Moreno C, et al. Fixed-duration ibrutinib-venetoclax versus chlorambucil-obinutuzumab in previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (GLOW): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1423-1433. doi:10.1016/S1470-2045(23)00452-7

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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内容很精彩，值得学习！

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路漫漫其修远兮,吾将上下而求索

01月05日

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感谢分享，受益良多，继续学习