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【Blood】突破T细胞淋巴瘤预后困境！新型自体CD5 CAR-T在R/R TCL中诱导持续缓解

2024年01月03日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞在B细胞淋巴瘤的治疗已取得令人惊喜的进展，但由于靶向T细胞系抗原的复杂性，使用类似方法治疗T细胞淋巴瘤（TCL）极具挑战性。数据显示，原发性难治性或复发性（R/R）TCL患者的预后较差，在接受了强化化疗和靶向治疗后，但所有亚型的3年无事件生存率（EFS）仅为30%。因此，进一步探索有效靶点的CAR-T细胞以及明确其疗效在TCL的治疗中至关重要。近期，来自美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的学者在Blood杂志上在线表达了一项临床1期研究（NCT0308190），旨在探讨靶向CD5的CAR-T细胞疗法在R/R TCL中的安全性与疗效，结果显示，自体来源的CD5 CAR-T细胞在R/R TCL中可诱导较高水平的临床缓解，且CD5 CAR-T细胞治疗后无明显感染并发症。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

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【Blood】自体CD5 CAR-T细胞在R/R TCL中的抗肿瘤疗效与安全性

研究背景

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）通常是R/R TCL长期无病生存的唯一治疗手段，目前的美国国家综合癌症网络（NCCN）指南建议高危患者在首次缓解时接受HSCT。然而，目前的挽救方案通常无法诱导患者达到进行HSCT所需的缓解。Allo-HSCT后复发的患者预后极差。

另外，CAR-T细胞疗法在TCL治疗中存在重重挑战。首先，T细胞相关抗原特异性CAR在T细胞上的表达可促进CAR-T细胞的“自杀效应“（自我靶向），因此或可影响其在体内扩增与杀伤。其次，CAR-T细胞在患者体内的持续活性可能增加了长期T细胞再生障碍和相关感染并发症的风险。

研究显示，CD5广泛表达于T细胞恶性肿瘤（包括不同亚型的TCL），在正常组织中，CD5在T细胞、定向胸腺祖细胞和少量B细胞上表达，而在其他造血组织和所有非造血组织上不表达。基于此，有学者开发了靶向CD5的第二代CAR-T细胞疗法，旨在突破CAR-T细胞疗法在TCL中的治疗困境，以期可进一步扩展TCL患者在接受HSCT前的过渡疗法的选择。先前已发布了相关临床前研究，报道了针对泛T细胞抗原CD5的特异性CAR的数据：CD5 CAR-T细胞在体外和体内对CD5阳性（CD5+）恶性T细胞系和原发性恶性T细胞产生了强大的细胞毒性，但对一部分正常T细胞没有影响。因此，研究者开展了这项临床1期试验，值得注意的是，这是首个评估CD5 CAR-T细胞疗法在TCL中剂量安全性和疗效的临床1期研究。

研究设计

本研究为临床1期研究，评估治疗的儿童和成人（≤75岁）R/R TCL患者使用CD5 CAR-T的可行性和安全性。通过流式细胞术或免疫组织化学（IHC）染色，研究纳入CD5表达阳性率>50%，且符合allo-HSCT治疗条件的R/R TCL患者。患者接受了逐渐增加剂量的外周血来源的自体T细胞治疗，T细胞经过基因修饰表达CD5-CAR。本研究旨在使用CD5 CAR-T细胞疗法，为R/R TCL患者提供allo-HSCT前有效的过渡治疗。

患者接受了连续3天的氟达拉滨30mg/m²和环磷酰胺500mg/m²的淋巴细胞清除化疗，评估了3个剂量水平（DL）: 1x10⁷（DL1）、5x10⁷（DL2）和1x10⁸（DL3） CAR+细胞/m²。研究者使用3个队列的改良连续再评估方法（mCRM）指导所有入组患者的剂量递增。在计算mCRM时，研究者将输注后6周内的剂量限制性毒性（DLT）考虑在内，以确定后续队列的推荐剂量。不良事件（AE）根据美国国立卫生研究院不良事件通用术语标准（CTCAE）第4版进行分级。在CAR-T输注后第4~6周，研究者通过影像学和病理学检查评估了缓解情况。

研究结果

患者特征

17例TCL患者被纳入本试验，3例患者因死亡、1例患者继续接受HSCT而未进入本队列，13例（93%）使用自体外周血T细胞成功制备CAR-T细胞系，9例患者随后接受了输注。其余4例为制备CAR-T细胞但输注前死于疾病进展（n=2），或通过替代疗法达到缓解（n=1），或未符合纳入标准（n=1）。

进行治疗的患者中男性5例，女性4例，中位年龄63岁（29~71岁），既往接受过中位5线治疗（2~18线）。3例患者既往接受过自体HSCT，2例为移植后复发。所有患者均在治疗前确定了潜在的allo-HSCT供者。从纳入试验（定义为获得知情同意的日期）到输入的中位时间为56日（范围，39~81日）。根据治疗医师的意见，5例患者（56%）在开始淋巴细胞清除性化疗前30日内接受了过渡治疗。过渡治疗和淋巴细胞清除性化疗间隔至少1周，并且所有患者在治疗前均接受了多次疾病评估，以确认可测量的疾病。除1例患者在第2天出现发热、恶心/呕吐、腹泻，未给予第3天化疗外，其余患者均连续3天接受淋巴细胞清除化疗。9例患者中的8例在化疗完成后至少48小时在门诊输注CAR-T细胞。

安全性

所有接受CD5 CAR-T细胞治疗的患者均表现出良好的耐受性，在输入后4小时内无急性毒性反应。与预期一致，在这些既往接受过大量治疗的患者中，最常见的AE是淋巴细胞清除率化疗引起的血细胞减少且多为一过性，在输入后28天内，6/9例患者的血细胞减少开始缓解。3例患者出现长期血细胞减少。与CAR-T细胞输注相关的不良事件包括4/9例患者的细胞因子释放综合征（CRS），仅限于2级（n=1）或更低级别（n=3）。无患者发生3级或4级CRS。发生CRS的中位时间为2天（0.5~4天），中位持续时间为2天（1~7天）。CRS的临床症状与血清铁蛋白和（或）c反应蛋白（CRP）水平升高相关。CRS的发生与疾病负担无关。1例患者在输入后第4日发生神经毒性（2级），与2级CRS（接受单剂托珠单抗治疗）同时发生。通过支持性治疗后，症状缓解。

疗效

我们观察到9例患者中，有4例（44%）获得了临床反应。但也有4例患者在输入CAR T细胞后4-17周内因疾病进展或并发症死亡。1例HTLV-1驱动的成人T细胞淋巴瘤患者，颈部和纵隔肿大明显减少，但后续活检证实仍有活动性疾病且保留CD5表达，因此进行了第二次CD5输入。1例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）患者，临床上淋巴结肿大缓解，但PET-CT显示淋巴结FDG摄取增加。活检确认广泛坏死但无活性恶性细胞。1例AITL患者第二次输入CAR T细胞后获得临床缓解，后进行allo-HSCT，移植41个月后持续出现完全缓解（CR）。1例AITL和1例外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者单次输入后获得CR，但后续拒绝HSCT，缓解持续时间分别为6.4个月和7.2个月。

所有接受CD5 CAR-T细胞输注治疗的患者外周血中均检测到CAR-T细胞，转基因拷贝数在第1周和第3周达峰值，随后逐渐下降但至少持续到第9个月。2例患者（#5和#31）重复接受CD5治疗，在患者#5中CAR-T细胞输入后8周内仍能在外周血中检测到。CAR-T细胞含量及持久性在不同剂量水平和有效与无效患者之间差异不显著。

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研究结论

本研究表明，CD5 CAR-T细胞对R/R CD5阳性TCL患者是安全的，能引起临床缓解，同时不会清除内源T细胞或增加感染并发症，但该结果需要更多病例和更长的随访时间来进一步验证。

研究者说

近年来，CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤甚至实体瘤领域得到快速的发展。目前疗效最好、最成熟的靶点是针对CD19和BCMA的CAR-T细胞，分别用于治疗CD19+的B-NHL或B-ALL及多发性骨髓瘤。但是针对T细胞淋巴瘤而言，目前常规治疗效果不理想，靶向治疗药物欠缺，患者一旦复发难治，预后极差。在这项研究中，研究者报告了首次对R/R CD5阳性TCL患者采用基因编辑的自体CD5 CAR-T细胞治疗的安全性和有效性结果。本研究证明了从这些既往接受大量治疗的R/R TCL（包括异基因HSCT后复发患者）外周血制备第二代CD5 CAR-T细胞的可行性。自体CD5 CAR-T细胞的安全性与CD19 CAR-T细胞相似，主要不良事件包括低级别的CRS和ICANS以及长期的血细胞减少。研究者未观察到选择性T细胞再生障碍。仅1例患者出现需要治疗的病毒再激活，未发生真菌感染或其他机会性感染事件。获得CR的2例患者中检测到CAR-T细胞持续存在时间超过6个月。

总体来说，这项研究证实了基因编辑的自体CD5 CAR-T细胞治疗R/R TCL的安全性，并显示出一定的临床有效性，并且不会导致完全的T细胞消除。更重要的是，通过CD5 CAR-T细胞清除恶性T细胞或许能使既往不适合移植的患者接受HSCT。

参考文献

Hill LC, Rouce RH, Wu M, et al. Anti-tumor Efficacy and Safety of Unedited Autologous CD5.CAR T cells in Relapsed/Refractory Mature T-cell Lymphomas. Blood. Published online December 25, 2023. doi:10.1182/blood.2023022204

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

2024年01月04日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

2024年01月03日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

2024年01月03日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

新型自体CD5 CAR-T在R/R TCL中诱导持续缓解