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望岳谈 | 三线1+1>2?晚期直肠癌伴肝转移患者三线接受TAS-102+呋喹替尼生存获益良好

2024年01月10日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

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晚期结直肠癌患者通常体力状况较差,难以耐受高强度治疗,在后线姑息治疗方案的选择中,需同时兼顾疗效与患者生活质量。TAS-102即曲氟尿苷替匹嘧啶,是一种新式细胞毒药物,在晚期或转移性结直肠癌的后线治疗中已经获得应用。同时,研究者也在积极探索TAS-102与其他药物的联合应用。本期病例分享带来一例54岁晚期直肠癌伴肝转移病例,患者术后历经多线治疗,目前入组临床研究接受TAS-102+呋喹替尼治疗持续获益中。

张实
副主任医师

广州医科大学附属第二医院 副主任医师
香港大学访问学者
广州市医学会胃肠外科学分会委员兼秘书
广东省医学会胃肠外科学分会青年委员会委员
广东省医师协会肿瘤外科医师分会胃肠肿瘤专业组委员
广东省医师协会胃肠外科医师分会胃肠道间质瘤专业组成员
广东省医院协会减重代谢外科专业委员会委员
广东省医学教育协会医药教师发展专业委员会委员
广东省生物工程学会加速康复外科临床与工程青年分会委员
第六届广东省高校青年教师教学大赛特等奖,医科组第一名
广州医科大学青年教师教学大赛一等奖
广东省五一劳动奖章候选人
第十届大中华区腔镜达人赛华南赛区一等奖

基本信息
 
患者男,54岁,平素身体良好,患高血压30年,服用苯磺酸氨氯地平片5mg qd ,血压控制可。
 
外院肠镜示距肛门7cm见菜花样肿物,肠镜通过困难,病理提示为直肠中分化腺癌。

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图1. 外院肠镜

外院PET-CT示:1.直肠条块状局灶性高代谢病灶,病灶突破浆膜层向周围腹膜浸润;2. 乙状结肠粘膜下结节状局灶性高代谢病灶,考虑为腺瘤伴恶变可能性大;3. 直肠病灶周围多发淋巴结,糖代谢轻度增高,考虑为淋巴结转移;4. 肝多发结节状局灶性高代谢病灶,考虑为肝转移。

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图2. 外院PET-CT

诊断经过
 
2021-2 因“大便次数增多3月,约7次/天,腹痛“就诊。
指检(约6cm左侧卧侧2点方向)可触及质硬肿物,活动度差,有触痛,退指后指套血染。
 
入院后检查:直肠占位,距离肛门约6cm,EMVI+, CRM-,肝转移
CA199 : 3149 U/ml
NGS测序:1. APC、TP53突变,RAS,BRAF野生型;2. MSI状态为MSS;3. PD-L1表达阴性。

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图3. 入院MRI

初步诊断
 
直肠癌局部晚期,肝转移(cT4NxM1)CRS=2
 
治疗经过
 
2021-2-23,行FOLFOXIRI治疗1周期;
2021-3-20 至 5-8,行FOLFOXIRI+西妥昔单抗治疗3周期。

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图4. 新辅助治疗疗效评估

2021-6-15 行腹腔镜直肠癌根治术+肝转移瘤切除术。

术后病理示:(直肠)中分化腺癌,溃疡性,癌组织浸润至浆膜下层,间质内局部区域见多量淋巴细胞及少量嗜酸性粒细胞浸润。*CEA(浆+为主),MLH1,MSH2,MSH2,MSH6及PMS2(+,提示表达无缺失)p53(约20%弱-中等+),BRAF VE1(-);(自检手术肠管双侧切缘及环周切缘)未见癌组织浸润;(直肠肠周淋巴结)淋巴结可见腺癌转移(1/21);(肝S6段结节2)转移性腺癌,结合免疫组化结果,符合直肠腺癌转移。
 
直肠癌新辅助治疗后疗效评价采用Dworak肿瘤消退分级:TRG1级
 
2021-7-15 至10-28 行FOLFOX+西妥昔单抗治疗5周期;
2021-11-19 起,因患者无法耐受奥沙利铂,更换为FOLFIRI+西妥昔单抗治疗2周期。

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图5. 治疗期间患者CA19-9变化曲线

2022-1-7 外院复查PET-CT示,区吻合口处及残余肠道未见高代谢恶性肿瘤复发影像改变;盆腔腹膜及右腹腔(肝脏下方)多发结节状高代谢病灶,考虑为多发腹膜转移;肝S6结节状低密度影,糖代谢减低,考虑为肝转移治疗后肿瘤活性受抑。

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图6. 2022-1-7 外院复查PET-CT

2022-1-9 至3-9,由于患者CA19-9持续上升,更换为FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗3周期,但仍未能取得理想疗效。 

2022-6 起,患者入组临床研究NCT05004831,行TAS-102+呋喹替尼治疗至今。

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图7. 疗效评估:2022-7(左),2022-10(中)及2023-1(右)

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图8 .治疗期间患者CA19-9变化曲线

2023-1-13 复查全腹部CT平扫及增强,示右侧胸膜增厚、钙化并包裹性胸腔积液,范围同前相仿;考虑肝S6段包膜下术后改变,同前相仿;考虑脾囊肿。
 
2023-4-7 复查全服不CT平扫及增强,示直肠癌根治术后改变,术区旁乙状结肠肠壁稍增厚,同前相仿;考虑肝S6段包膜下术后改变,同前相仿。考虑脾囊肿,左肾多发小囊肿,同前相仿;胆囊多发结石;前列腺增生;右侧胸膜增厚、钙化并包裹性胸腔积液,范围同前相仿。

专家点评

王亚旭
胃肠外科

重庆医科大学附属第二医院胃肠外科副主任,外科规培基地主任,博士,主任医师,硕士生导师。     
中国医药教育协会消化道疾病专业委员会常务委员
中国研究型医院肠内外营养专委会委员
重庆市抗癌协会胃癌专委会副主任委员
重庆市医学会肠内外营养专委会副主任委员
重庆市肛肠专科联盟理事会副理事长
重庆市抗癌协会GlST专委会副主任委员 
重庆市抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会副主任委员
重庆市健康促进委员会普通外科专委会主任委员
重庆市中西医协会胃肠外科专委会副主任委员…
中国NOSES联盟PPS分会理事
重庆市第三届医者人心好医生
重庆医科大学优秀教师            

该病例为晚期结直肠癌伴肝转移,目前,对于该类患者的三线治疗,指南推荐单药治疗方案为瑞戈非尼、TAS-102与呋喹替尼,联合方案则为TAS-102联合贝伐珠单抗。而本病例患者则入组临床研究(NCT05004831)接受了TAS-102联合呋喹替尼治疗,该研究为前瞻性、单中心、单臂、II期临床研究,旨在探索TAS-102联合呋喹替尼治疗既往经标准治疗的转移性结直肠癌的疗效和安全性,主要研究终点为PFS,次要研究终点包括OS、ORR、DCR和安全性。从该病例的治疗结局看来,肿瘤得到有效控制,为三线治疗的联合方案选择提供了一定参考。期待后续研究结果的公布,未来该方案或也可作为转移性结直肠癌三线治疗选择。 

TAS-102作为一种口服细胞毒药物,可以视为“升级版”的氟尿嘧啶,在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上,还可以磷酸化产物渗入DNA,替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。呋喹替尼则是一种抗血管生成靶向治疗药物,通过对血管内皮细胞的生成、增殖、迁移及血管腔的形成的抑制作用,从而达到抑制肿瘤血管生成的作用,发挥抗肿瘤作用。两种作用机制不同的药物的联合使用,在一定程度上起到了互补作用,达到更强的抗肿瘤活性。未来该治疗模式的疗效和安全性在临床研究中有待进一步验证。

既往卡培他滨+贝伐珠单抗曾被作为常用的转移性结直肠癌一线治疗方案,卡培他滨治疗中的不良反应主要表现为心脏毒性和手足综合征,很多患者耐受较差,特别是对于老年患者、体力状况较差的患者、合并心脏或皮肤疾病的患者,因此该方案的应用受到较多限制。而TAS-102在临床研究中观察到更好的安全性,导致心脏毒性和手足综合征的风险较低,即使发生也较为轻微,因为对于追求生活质量的老年患者或合并心脏疾病的患者,可选择TAS-102联合贝伐珠单抗方案。随机、开放标签、多中心、III期SOLSTICE 试验对比了TAS-102+贝伐珠单抗与卡培他滨+贝伐珠单抗一线治疗不可切除的转移性结直肠癌患者的疗效,二者显示了相近的疗效,而TAS-102联合组则在安全性方面具有优势[1]


参考文献

[1] André T, Saunders M, Kanehisa A, et al. First-line trifluridine/tipiracil plus bevacizumab for unresectable metastatic colorectal cancer: SOLSTICE study design[J]. Future Oncology, 2020, 16(4): 21-29.





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评论
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