NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是常见的结外淋巴瘤类型之一，起源于NK细胞和T淋巴细胞，病变主要发生在鼻腔和咽喉部以上部位，呈高度侵袭性，临床缺乏高效、特异的治疗手段，预后差[1]。值得注意的是，2023年10月31日，PD-L1抗体舒格利单抗注射液新适应症获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）患者，同时，舒格利单抗也是目前全球首个针对R/R ENKTL适应症获批的肿瘤免疫治疗药物。据悉，国内首个舒格利单抗处方于2023年11月13日由西安交通大学第二附属医院血液内科古流芳教授开具，为此，【肿瘤资讯】特邀古流芳教授结合临床应用现况，进一步探讨和展望基于舒格利单抗的治疗方案在ENKTL疾病领域的应用进展
西安交通大学第二附属医院血液内科
内科学博士，血液内科副主任医师
陕西省医学会白血病分会委员
陕西省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
目前主要从事恶性淋巴瘤亚专科相关的基础及临床研究。主持国家自然科学基金、省攻关、省自然及西安交通大学等多级科研项目，共发表SCI论文及核心期刊论文20余篇。
聚焦治疗瓶颈，ENKTL一线治疗方案毒性反应显著，且部分患者预后不良
古流芳教授：ENKTL是一种较为罕见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），主要发生在鼻腔或鼻窦区域[2]，在亚洲国家的发病率高于欧美国家[3]。研究显示，ENKTL鼻型的5年生存率为54%，非鼻型为34%[4]。Epstein-Barr病毒（EBV）是ENKTL的主要致病因素，但ENKTL的发病机制仍不清楚。在中国，ENKTL发病率占所有淋巴瘤亚型的6%，是最常见的T细胞淋巴瘤亚型，常伴EBV感染[5]。
针对其他侵袭性淋巴瘤的传统蒽环类药物（CHOP或CHOP样）治疗方案已证明在ENKTL中疗效欠佳，因此不推荐用于治疗ENKTL。有研究显示，ENKTL会表达MDR1/ABCB1基因及其产物P-糖蛋白，这表明非MDR依赖性治疗应作为首选治疗，如左旋门冬酰胺酶或含铂方案[6]。
对于局限期ENKTL，一线治疗是左旋门冬酰胺酶为基础的方案联合放疗。对于进展期的高危ENKTL，左旋门冬酰胺酶联合甲氨蝶呤、左旋门冬酰胺酶联合含铂抗肿瘤药物治疗后建议造血干细胞移植（HSCT）作为一线巩固治疗[6]。
晚期以及R/R ENKTL患者预后很差，5年总生存率仅约30%，治疗推荐以化疗为主。以左旋门冬酰胺酶为基础的SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷）首先用于R/R ENKTL的治疗，2个疗程ORR和CR率分别为79%和45%，1年OS率为55%，但因治疗期间存在严重不良反应，92%的患者发生了4级中性粒细胞减少，因此限制了其临床应用[7]。另外，中国专家通过临床研究和真实世界研究证实了P-Gemox方案的有效性，也改写了ENKTL治疗的指南，但铂类药物的胃肠道反应、骨髓毒性仍不容忽视，且晚期患者治疗效果仍待进一步改善[8]。
值得关注的是，新型免疫治疗药物如PD-1/PD-L1单抗与靶向药物等也正应用于晚期、R/R ENKTL的临床研究探索中，已取得不错的疗效，且副作用可控，未来有望作为NKTCL新的治疗选择。
填补临床空白，PD-L1单抗因其作用机制优势，或可大幅提高NKTCL患者治疗疗效
古流芳教授：对于T细胞淋巴瘤，尤其是NKTCL的研究中，PD-1单抗已经成为临床应用中常见的药物。尽管PD-1单抗被写入指南，但其在治疗T细胞淋巴瘤方面的疗效并不如其他实体肿瘤显著。这主要是因为淋巴瘤本身是免疫细胞的肿瘤，其免疫细胞存在一定的缺陷，仅仅通过T细胞表面的免疫检查点抑制剂的应用（如PD-1）来激活T细胞存在一定难度。另外，由于不同患者之间存在较大的异质性，包括基线免疫功能指标、CD4阳性T细胞数量等，这些因素都会影响PD-1单抗的疗效[9]。
PD-L1单抗保留了与FC段γ受体结合的功能优势，可通过PD-1/ PD-L1阻断和激活ADCP吞噬两大作用机制，同时诱导T细胞和巨噬细胞，实现强效抗肿瘤目标。也正是因为这一机制，PD-L1抗体舒格利单抗于2023年10约获NMPA批准新适应症，用于治疗R/R ENKTL患者[5]。
扩展治疗格局，舒格利单抗前线治疗可为ENKTL患者带来更优临床获益
古流芳教授：制定治疗方案时，需综合考虑ENKTL患者的年龄、性别、体能状态、分期、危险分层及发病部位等特征。药物的选择和使用时机直接影响患者的预后。
近年来在血液肿瘤治疗领域不断涌现出新的靶向药物，改变了一部分血液肿瘤的治疗格局。比如慢性粒细胞白血病（CML）发病机制相对单一，TKI的出现将其转变为慢性病甚至实现了TFR（Treatment-free remission）。然而，对于高侵袭性肿瘤而言，其发病机制更为复杂，在这种情况下，往往需要通过联合针对多靶点的药物、细胞毒药物甚至局部放疗来获得更好的疗效。因此，选择具有不同作用机制的药物进行联合治疗，最终可达到增效和减毒的效果。
目前舒格利单抗获批适应症为R/R ENKTL患者。在ENKTL中，非鼻型患者对于现有治疗方案整体反应尤其差。因此，是否可以在1.5线甚至初诊治疗阶段应用舒格利单抗联合化疗，以改善这部分患者的预后，这是值得探讨的问题。
除此而外，基线伴有诸多高危因素的ENKTL一旦发展到R/R阶段，治疗方案选择尤其棘手。如果在前期应用多线治疗后再考虑使用舒格利单抗可能已错过最佳时机，单一药物治疗难以扭转现有治疗态势，免疫治疗临床用药的时机十分重要，尤其是对于前期治疗反应不佳的难治或复发的患者。
另外，伴随人口老龄化的进程，高龄、虚弱难以耐受常规化疗的特殊患者群体也在扩大，这部分患者更需要低毒、高效的药物联合来控制疾病。因此，未来临床或可对以上这几种情况的患者考虑在早期阶段使用舒格利单抗，以获得更好的治疗效果。
总之，ENKTL的治疗道路漫长且复杂，未来的研究应该集中在不同新药之间的联合应用、免疫治疗的最佳时机等方向，以期为患者提供更大的生存获益。
[1]XIONG J, ZHAO W L. Advances in multiple omics of natural-killer/T cell lymphoma [J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 134.
[2]SUZUKI R. Pathogenesis and treatment of extranodal natural killer/T-cell lymphoma [J]. Semin Hematol, 2014, 51(1): 42-51.
[3]MONTES-MOJARRO I A, FEND F, QUINTANILLA-MARTINEZ L. EBV and the Pathogenesis of NK/T Cell Lymphoma [J]. Cancers (Basel), 2021, 13(6).
[4]FOX C P, CIVALLERO M, KO Y-H, et al. Survival outcomes of patients with extranodal natural-killer T-cell lymphoma: a prospective cohort study from the international T-cell Project [J]. The Lancet Haematology, 2020, 7(4): e284-e94.
[5]HUANG H, TAO R, HAO S, et al. Sugemalimab Monotherapy for Patients With Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma (GEMSTONE-201): Results From a Single-Arm, Multicenter, Phase II Study [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16): 3032-41.
[6]赵维莅, 蔡铭慈, 钟慧娟. 我如何诊断和治疗NK/T细胞淋巴瘤 [J]. 中华血液学杂志, 2021, 42(12): 7.
[7]YAMAGUCHI M, KWONG Y-L, KIM W S, et al. Phase II Study of SMILE Chemotherapy for Newly Diagnosed Stage IV, Relapsed, or Refractory Extranodal Natural Killer (NK)/T-Cell Lymphoma, Nasal Type: The NK-Cell Tumor Study Group Study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(33): 4410-6.
[8]高天晓 李. 外周T细胞淋巴瘤和NK/T细胞淋巴瘤指南的更新解读 [J]. 中国肿瘤临床, 2020, 47(20): 5.
[9] 周璇, 王亮. 结外NK/T细胞淋巴瘤的免疫靶向治疗进展 [J]. 中国癌症防治杂志, 2019, (4)..
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