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闻淑娟教授:PMBCL关键一线治疗窗口,免疫联合方案或为患者带来更佳选择

2023年12月28日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是一种特殊类型的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),由于PMBCL具有独特的病理学及细胞遗传学特点,传统R-CHOP等治疗方案临床效果欠佳,亟需更为有效的治疗方案。2023年第65届美国血液学会(ASH)年会已于12月12日落下帷幕,来自我国的一项替雷利珠单抗联合R-CHOP治疗初治PMBCL患者的疗效及安全性研究于大会公布了研究结果1。肿瘤资讯特邀研究者新疆医科大学附属肿瘤医院闻淑娟教授深入解读该项研究的早期数据,并就PD-1抑制剂在PMBCL领域的未来应用展开对话。特将访谈内容整理如下。

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传统方案难以满足患者需求,多种治疗手段带来曙光

Q1. 首先能否请您向大家介绍目前PMBCL的治疗情况?您认为PMBCL患者存在哪些未被满足的治疗需求?


闻淑娟教授:PMBCL是DLBCL的一种亚型,然而PMBCL相较DLBCL患者预后普遍更好,是一种高度可治愈的疾病。目前PMBCL拥有许多治疗手段,包括传统化疗、靶向治疗、造血干细胞移植、放疗以及免疫治疗,嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法等。各种治疗方法的优劣在各项研究中并无统一定论,因而PMBCL的具体治疗方案存在分歧,有待进一步研究证实。


临床实践中,大部分医院可能会采取R-CHOP方案联合放疗,或是剂量增强R-DA-EPOCH方案治疗PMBCL。放疗的加入对于R-CHOP方案具有必要性,但对R-DA-EPOCH方案,放疗的加入并未给患者带来更多获益。因此,PMBCL患者在化疗取得一定疗效后是否需要进行巩固性放疗,目前也尚存争议。

对难治/复发性(R/R)PMBCL患者,CAR-T疗法在治疗R/R PMBCL患者方面已经取得较好的疗效,目前美国食品和药物管理局(FDA)已批准其用于治疗R/R PMBCL患者,我国也陆续批准了一些CAR-T产品上市。但CAR-T治疗后仍有患者会出现疾病复发;而且,目前CAR-T疗法应用时间较短、价格昂贵,在临床的应用范围并不广泛。除CAR-T外,PD-1抑制剂对R/R PMBCL患者治疗也被证实具有良好疗效2,3。但R/R PMBCL的标准治疗方案仍是造血干细胞移植,然而,造血干细胞移植是否可显著提升PMBCL患者生存率仍需未来研究进一步明确。 

药物机制吻合疾病病理,免疫联合治疗带来优秀疗效

Q2. 您带领团队在今年ASH大会上公布了PD-1抑制剂联合R-CHOP治疗初治PMBCL患者的最新临床研究结果,请您对研究结果进行分享和解读,谢谢!


闻淑娟教授:3年前,我们启动了该项临床试验,在标准一线R-CHOP方案的基础上联合PD-1抑制剂,用于治疗初治PMBCL患者。从2020年6月至2023年6月,共纳入12例符合纳入标准的研究对象,其中9例患者疗效可评估。患者中位年龄为33岁,3例男性患者,6例女性患者。所有患者在初诊时均合并纵隔大肿块。其中7例患者的PD-L1表达在80%以上,2例因组织标本不足无法进一步检测。
 
在可评估疗效的患者中,客观缓解率(ORR)达100%,6周期治疗后完全缓解(CR)率为77.8%(7/9),第5例和第9例患者因个人原因未规律治疗,6周期后疗效达部分缓解(PR),第5例患者继续规律2周期本方案治疗后疗效达CR。中位随访15个月时,之前达到CR的患者仍然处于CR状态(图1)。

图片6.png图1. 患者疾病缓解情况


此外,我们还对所有患者进行了治疗前肿瘤组织和外周血的第二代测序(NGS)和ctDNA检测,并对5例患者进行了结束治疗后的ctDNA检测。3例(3/5)患者6周期治疗结束后的PET-CT与ctDNA均为阴性(结果一致性达60%),第5例和第9例患者PET-CT达PR,但ctDNA结果转阴,这一现象有待进一步分析。
 
由于R-DA-EPOCH方案对中国女性毒副反应较大,许多患者由于无法耐受而采取持续减量治疗,甚至停止治疗。因此,我们设计了R-CHOP联合PD-1抑制剂方案。对所有参与该试验的患者来说,该治疗方案整体安全性良好。研究中最常见的不良反应为胃肠道反应,其中2例出现IV级骨髓抑制,1例出现1级甲状腺功能亢进,没有治疗相关死亡事件发生。


Q3. 这项研究提示免疫治疗在PMBCL治疗中发挥着重要作用,能否请您阐述该方案的优秀疗效可能基于怎样的作用机制?考虑免疫治疗的“生存拖尾效应”,您认为该方案未来能为患者带来怎样的获益?


闻淑娟教授:
相较包括DLBCL在内的其他类型淋巴瘤,PMBCL的起源与分化与霍奇金淋巴瘤(HL)更为接近。许多PMBCL患者会发生9p24.1基因突变,从而导致PD-L1/2的过度表达4。既往多项研究发现,PD-1抑制剂在R/R PMBCL中具有良好疗效。因此,PD-1抑制剂联合R-CHOP可能成为初治PMBCL患者一线治疗的高效、低毒新选择,这也成为我们设计该治疗方案的初衷。通过我们的研究结果,能够看到R-CHOP联合PD-1抑制剂方案确实能够为患者带来非常好的疗效,并且不良事件较少,安全性可控、可管理。
 
免疫治疗的“生存拖尾效应”使免疫治疗一旦起效后会持续起效,从而使患者获得长期生存收益。该效应产生的主要原因是免疫细胞的“记忆功能”,尤其是免疫T细胞,一部分免疫T细胞会转变为记忆性T细胞,当肿瘤再次遇见记忆性T细胞时就会产生强烈有效的免疫应答,发挥免疫监视和杀伤肿瘤细胞的功能。这种“长效性”可能成为免疫治疗在PMBCL治疗中维持长期疗效的关键。
 
通过我们这项临床试验可以看出,R-CHOP联合PD-1抑制剂方案达到了非常高的CR率,具有良好疗效与耐受性,因此患者整体依从性也非常好,我们期待更长的随访时间来验证该方案的患者生存获益。目前研究已入组19例患者,相信不日将揭开最终研究结果。

免疫适宜人群探索势在必行,联合方案有望冲击PMBCL一线治疗

Q4. 是否能够进一步探索适宜用药人群以明确更能从免疫治疗中获益的患者?您认为未来PD-1抑制剂在PMBCL治疗中具有怎样的应用前景?


闻淑娟教授:回到我们这项研究的试验设计,从我们对患者进行的PD-L1表达检测结果中可以看出,大部分PMBCL患者的PD-L1表达水平较高。因此,PD-L1的高表达可能是使PD-1抑制剂取得优秀疗效的主要原因。因此,未来我们仍需结合现有的检测手段,如PD-L1表达检测等,进一步来筛选免疫治疗适宜人群。就目前而言,在目前淋巴瘤领域,我认为PD-L1高表达的患者,都能够从PD-1抑制剂的治疗中获益。有待进一步研究的是,T细胞和NK细胞淋巴瘤中存在一种较为奇怪的现象,患者从免疫治疗中的获益与PD-L1的表达水平不具有相关性。因此,未来仍需对疾病机制与药物特性进行深入的研究探索,以期更为精确地筛选出更多PD-1抑制剂适宜人群。
 
通过我们这项临床试验,我认为PD-1抑制剂在PMBCL治疗领域十分具有应用前景。虽然这项研究是一项II期临床试验,但如果后续入组的患者仍能取得优秀疗效,那么我相信未来PD-1抑制剂被用于PMBCL的一线治疗指日可待。对PMBCL患者来说,如果一线治疗无法取得良好疗效,复发后的预后可能相较DLBCL患者更差。因此,如何提高PMBCL一线治疗疗效是我们的主要努力方向之一,PD-1抑制剂的加入使我们更具信心。期待未来出现更大规模的III期临床试验,验证PD-1抑制剂在PMBCL一线治疗中的有效性与安全性。总而言之,我认为PD-1抑制剂在淋巴瘤许多亚型中都是一种能够发挥重要作用的优秀药物,尤其是与其他药物的联合治疗,很可能达到“1+1>2”的效果。

专家简历


闻淑娟
医学博士、博士后、主任医师、副教授

新疆医科大学附属肿瘤医院淋巴瘤科主任
2014年博士毕业于中山大学肿瘤防治中心,2019年德国马格德堡大学,访问学者
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会委员
国家淋巴瘤质控专家委员会青年委员
CSNO中枢神经系统淋巴瘤学组委员
新疆抗癌协会化疗及生物靶向治疗专业委员会常委
新疆抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员(秘书)
新疆维吾尔自治区天山英才

参考文献

1. Mei Wu, Lin Zhu, Shan Li, et al. Blood (2023) 142 (Supplement 1): 6236.
2. Armand P, Rodig S, Melnichenko V, et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2019 Dec 1;37(34):3291-3299. doi: 10.1200/JCO.19.01389. Epub 2019 Oct 14. PMID: 31609651; PMCID: PMC6881098.
3. Zinzani PL, Santoro A, Gritti G, et al. Nivolumab Combined With Brentuximab Vedotin for Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma: Efficacy and Safety From the Phase II CheckMate 436 Study. J Clin Oncol. 2019 Nov 20;37(33):3081-3089. doi: 10.1200/JCO.19.01492. Epub 2019 Aug 9. PMID: 31398081; PMCID: PMC6864847.
4. Giulino-Roth L. How I treat primary mediastinal B-cell lymphoma. Blood. 2018 Aug 23;132(8):782-790. doi: 10.1182/blood-2018-04-791566. Epub 2018 Jul 5. PMID: 29976557; PMCID: PMC6634954.

责任编辑:elval
排版编辑:guangli

                 

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2023年12月29日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
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