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曹欣欣教授：BTK抑制剂引领WM新变革，奥布替尼为WM治疗提供更优选择

2023年12月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症 (WM) 是一种罕见的 B 细胞淋巴瘤，主要表现为骨髓浸润和 IgM 单克隆丙种球蛋白病。近年来，尽管WM的治疗取得了一定进展，但仍无法治愈。奥布替尼是一种高选择性BTK抑制剂，其对 BTK 具有高效抑制作用，在B 细胞恶性肿瘤中显示出了强效抗肿瘤活性和安全性。为了进一步探讨BTK抑制剂在WM中的作用，【肿瘤资讯】特邀北京协和医院血液内科曹欣欣教授接受专访，解析WM治疗现状，分享最新研究进展与未来展望。

曹欣欣

北京协和医院血液内科主任医师
硕士生导师

中华医学会血液学分会青年委员
中华医学会血液学分会罕见病学组委员
中国医师协会组织细胞疾病委员会委员
北京医师协会血液内科专科医师分会理事
北京医学会血液学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

主要专业方向：浆细胞、组织细胞肿瘤

需求未竟，探索不止—BTK抑制剂开启WM新范式

曹欣欣教授：WM是一类少见的惰性非霍奇金淋巴瘤，以浆细胞浸润骨髓同时伴血清单克隆IgM增高为主要特点。多数患者治疗后仍不能达到完全缓解，因此也被认为是一种不可治愈的疾病。WM治疗的目标是控制症状，预防终末器官损伤，同时尽量改善生活质量，但现阶段WM的治疗并无标准方法。

若有治疗指征，苯达莫司汀联合利妥昔单抗的BR方案可作为一线治疗首选，但免疫化疗(CIT) 存在免疫抑制等问题，副作用较大，患者耐受性差。此外，蛋白酶体抑制剂(PI)也是WM可行的治疗方案，但却存在硼替佐米相关神经病变等问题，这在IgM单克隆球蛋白WM患者中风险更大。

随着临床对WM的发病机制与诊疗的不断探索发现，在WM中，约90%患者存在MYD88突变，30%~40%患者伴有CXCR4突变，靶向药物中BTK抑制剂可对MYD88突变型患和CXCR4野生型患者人群产生很好的疗效。至此，BTK抑制剂的出现推动了WM的治疗从传统的免疫化疗，发展为以BTK抑制剂为主的靶向药物治疗新时代，开创了WM全新治疗格局，成为了非常具有前景的治疗选择。

躬行实践，卓效安全—WM或将迎来全新希望

曹欣欣教授：由我和周道斌教授团队开展了一项多中心、开放标签、前瞻性II期研究，旨在评价BTK抑制剂奥布替尼治疗复发难治性WM（R/R WM）患者的疗效和安全性。本研究在我国15家医院筛选了66例成年R/R WM患者，最终入组47例患者。所有R/R WM患者既往均接受过至少一种抗癌治疗，包括利妥昔单抗、嘌呤类似物、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂。根据国际预后评分系统（IPSS），高达83.0%患者具有中危或高危疾病的多种预后因素，中位IgM为30.3g/L，中位血红蛋白水平为102.0g/L。研究的主要终点是主要缓解率（MRR）。

从疗效结果来看，中位随访16.4个月时，意向治疗（ITT）人群的MRR高达80.9%，非常好的部分缓解（VGPR）率达到21.3%，总缓解率（ORR）为89.4%，97.9%的患者达到疾病控制。至首次主要缓解的中位时间为2.0个月，至首次微小缓解的中位时间仅1.9个月。患者血清IgM相对于基线值（中位数30.3g/L）显著降低80.4%。在中位2个周期时血红蛋白快速升高，87.2%的患者血红蛋白水平较基线（中位102.0g/L）改善，中位最大改善为33.0g/L。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）尚未达到，12个月PFS率达89.4%，12个月OS率高达93.6%。

从安全性结果来看，治疗过程中，奥布替尼表现出较高的耐受性和良好的安全性，最常见的不良事件多为1-2级，且不需要额外治疗。随访过程中，治疗不良事件相关停药率仅6.4%，且未观察到非预期毒性。因此，奥布替尼在R/R WM患者中显示出深度且持久的缓解和良好的安全性。

卓尔不群，别具匠心—奥布替尼力争“同类最优”未来可期

曹欣欣教授：BTK抑制剂的疗效已在许多一线或复发/难治性 (R/R)研究中得到证实。传统BTK抑制剂由于BTK选择性不强，常因脱靶效应引起不良反应发生，包括房颤、腹泻、出血。

奥布替尼是我国自主研发的新型BTK抑制剂，KINOMESCAN检测数据显示奥布替尼是目前拥有最佳激酶选择性的一款BTK抑制剂。药物保证了瞬时共价结合能力，提高BTK占有率高，具有良好的生物利用度。

此外，奥布替尼具有最佳激酶选择性，能够大大降低脱靶效应相关不良事件风险。奥布替尼在R/R CLL/SLL的临床研究中因不良事件导致的停药率仅为7.5%，R/R MCL中停药率仅为2.8%。我们可以进一步探索更多联合治疗方案，例如奥布替尼联合BCL-2抑制剂、奥布替尼联合CD20单抗等，由于其副作用不大，更适合联合方案的探索，有望成为联合治疗的最佳配伍。

基于上述临床研究成果，可见奥布替尼的有效性和安全性已经过充分验证，这也体现了中国创新医药企业的实力，奥布替尼有望成为WM单药或联合治疗的优选。期待后续更多的长期随访及相关临床研究予以证实，切实为更多的患者带来获益。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Alin