以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗改变了食管癌的治疗格局，显著提高肿瘤患者的生存获益。近日，PD-1抑制剂替雷利珠单抗在食管癌领域好消息不断：成功出海欧盟，开启国产原研创新型免疫治疗药物出海新征程，替雷利珠单抗可谓是中国创新药全球化的引领者；一线治疗晚期食管癌的适应症纳入我国2024版国家医保目录，这使得替雷利珠单抗不仅成为目前国内获批适应症最多的PD-1单抗，也是医保适应症最多的PD-1单抗。未来，替雷利珠单抗将更加可及，为晚期食管癌患者带来更多希望。
有鉴于此，【肿瘤资讯】特邀赣南医科大学第一附属医院的唐志贤教授进行专访，聚焦替雷利珠单抗的高质量临床研究成果及纳入医保的利好消息，深度剖析其成功“出海”欧洲的始末，探索我国创新药物研究未来发展的新方向。
本期特邀专家——唐志贤 教授
专家介绍
国家自然科学基金获得者
美国林肯纪念大学访问学者
赣州市第二批 “苏区之光”人才计划人选
赣州市卫生健康第一批“十百千”人才培养对象
赣州市优秀科技工作者
赣州市心胸外科脑损伤与脑保护重点实验室负责人
中国研究型医院学会胸外科分会委员
中国抗癌协会胸腺瘤整合康复专委会委员
江西省研究型医院学会心胸外科专委会常委兼秘书
江西省研究型医院学会分子病理学分会副主任委员
中国肺癌防治联盟赣州肺结节诊治分中心秘书长
赣州市临床肿瘤学会食管癌分会常委兼秘书
江西省研究型医院学会胸外科分会常委
江西省研究型医院学会分子病理学分会副主任委员
中国肺癌防治联盟赣州肺结节诊治分中心秘书长
赣州市临床肿 瘤学会食管癌分会常委兼秘书
擅长超微创Tubeless无管化技术精准治疗肺结节
不断探索，推动研发
以替雷利珠单抗的成功经验助力中国创新药赋能全球食管癌患者
唐志贤教授：食管癌被称为“中国特色肿瘤”之一，在流行病学、遗传背景、病理分型等方面都与欧美及其他亚洲国家存在差异，这也导致了我国在食管癌防治方面存在一定的特殊性，不能照搬欧美国家现有的指南和规范。面对这一局面和挑战，中国食管癌领域的专家、学者及科学家等已然探索出一条适合中国食管癌人群的防治之道。
优秀的研究成果
其中，国产PD-1单抗的代表替雷利珠成功”出海“即是很好的证明。不仅积极推动了我国食管癌治疗领域的发展与进步，也让中国创新药有了走出国门，走向世界的实力和底气。随着替雷利珠单抗打破我国食管癌领域尚无国产原研药扬帆出海的局限，其已拉动中国原研创新药出海的闸门。相信未来将有更多的中国创新企业更加关注新药的创新，加大科研的投入以及人才梯队的培养，紧跟最新的基础研究成果，加快新药的研发步伐，纷纷寻求国际市场机会。
人口基数优势
庞大患者基数让我国临床研究者在食管癌领域的探索具有更佳的数据优势，不仅使中国专家积累了丰富的临床经验，还在疾病诊疗过程当中更有心得。而且，国外的患者数量比较少，也注定了国外药企不易开展如食管鳞癌、肝癌、胃癌等中国特色肿瘤类型的大型临床研究，从而无法取得相应的适应症。中国专家牵头开展此类临床研究，既可以保证研究质量，又无需担心患者数比较少、入组困难的制约。随着越来越多的中国专家牵头全球多中心临床研究，中国将会越来越体现大国担当，领跑全球特色病种的治疗。
不断探索的动力
尽管替雷利珠单抗在晚期食管癌一、二线已取得成功硕果，但中国研究者们依然不断探索食管癌免疫及联合治疗的可行性，以期为中国乃至全球患者带来更精准有效的治疗方案。目前，在局晚期不可切除患者的外科根治治疗、围术期治疗、免疫标志物、免疫联合方案优化等方面，中国学者亦在不断探索对食管鳞癌的治疗价值，实现肿瘤慢病化管理目标。这种不断探索创新的能力与勇气，结合远大的研究目标，是中国研究迈出国门，走向世界的关键所在。期待相关研究数据的公布，让我们能以更大样本量、更优异的临床结果及更丰富的治疗经验指导世界食管癌的临床实践，为世界食管癌的治疗做出中国应有的贡献。
多项优势，强力突破
以替雷利珠单抗的高质量研究成果剖析其“出海”成功背后的原因
唐志贤教授：全球试验RATIONALE-302证明，抗PD-1抗体替雷利珠单抗延长了既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性食管鳞癌（ESCC）患者的生存期且没有发现新的安全风险。近期，替雷利珠单抗在欧洲的获批，将满足目前对新治疗选择的未尽之需。而基于 RATIONALE-306研究成果，目前美国FDA已受理替雷利珠单抗在一线晚期ESCC适应症的上市许可申请。
多年以来，中国创新药物走出国门面临重重困难，替雷利珠单抗的成功证实有了出色的药物，以及覆盖全人群的高质量研究数据，中国创新药物也同样能够获得其他国家药监部门的认可。RATIONALE-302研究是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期试验，研究结果表明[1] ，无论是总人群还是PD-L1高表达（TAP≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长（8.6个月 vs 6.3个月；10.3个月 vs 6.8个月），死亡风险分别降低30%和46%，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。III期临床RATIONALE-306研究中[2]，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期食管鳞癌的客观缓解率（ORR）为63.5%，疾病控制率（DCR）为89%；中位无进展生存期（PFS）达7.3个月，中位OS达17.2个月，生存获益数据超越历史，刷新了晚期或转移性食管鳞癌一线治疗长生存记录，改写了食管癌的治疗格局。
· 鉴于RATIONALE-302研究和RATIONALE-306研究的特征与结果，我认为激活国产原研药品的创新，首先， 临床研究的人群覆盖要具有全球性，即在研究设计之初就要考虑到药物未来走出国门的可能，受试人群需覆盖全球不同地区的患者。ATTRACTION-3研究针对亚洲非中国人群，ESCORT研究仅针对中国人群，而RATIONALE-302研究纳入了来自中国、韩国、欧洲和北美的10个国家的132个中心的512例食管鳞癌患者。RATIONALE-306研究纳入全球162个中心共计649例患者。两项研究结果均显示，每个地区亚组均达到研究终点。
· 其次，研究入组人群的分布与全球癌种流行病学特征分布高度一致。RATIONALE-302研究入组的中国患者占比近一半，亚洲其他国家、欧洲/北美人群分别占比20%以上，这也是作为中国本土企业做好创新药出海的根本，立足中国本土，投向全球化发展，这对于欧洲认可RATIONALE-302研究的结果发挥着重要作用。而且，整个临床研究的高质量执行保障了研究结果的可信度，这也是替雷利珠单抗获得欧洲批准的重要因素。
· 再者，临床研究选择的药物要覆盖全球临床实践，即在选择联合治疗方案和对照方案时需综合考虑中国以外地区的临床实践状况。如RATIONALE-306研究考虑到全球食管癌治疗的差异性，研究者可选择包括紫杉醇+顺铂（TP方案）、氟尿嘧啶+顺铂（FP方案）在内的多种化疗方案。研究提示，无论TP/FP方案，替雷利珠单抗联合化疗均良好获益，不受化疗方案影响。
· 另外，根据地域分层，具有很高的可比性。RATIONALE-302研究表明，食管鳞癌患者无论一线治疗如何，无论是来自欧美、亚洲其他国家还是中国，其结果均为替雷利珠单抗二线治疗患者的生存更优，证实替雷利珠单抗能够为全球各地区食管鳞癌患者带来显著临床获益。
基于RATIONALE系列研究的研究结果和临床价值，相信替雷利珠单抗未来能够在更多国家获批食管癌适应症，未来将有更多国产创新药走向全球。
助力创新，未来可期
以替雷利珠单抗为契机引领国内创新药建立国际化视野
唐志贤教授：
立足实践，放眼全球
既往开展的新药临床试验，基本都是在其他国家完成之后才针对中国患者展开，整体差距达到3~5年。如在探索免疫单药用于食管癌治疗方面，最早开展的全球多中心Ⅲ期研究是KEYNOTE-181研究，仅有很小一部分中国人群参与，其结果并不能完全反映中国食管癌真实情况。而如今，得益于国内民族制药企业的强劲研发能力，国产PD-1抑制剂在食管癌领域也展现出卓越的疗效，例如，围绕替雷利珠单抗进行的RATIONALE-302研究，纳入人群以中国患者为主，同时覆盖了其他亚洲国家及西方国家人群，其研究结果与其他国际临床研究一致，最终证明国产PD-1抑制剂的疗效明显优于现有化疗药物。RATIONALE-301研究亦是如此，2023年，凭借该研究的卓越研究成果，雷利珠单抗被国家药监局批准第11个适应症：联合紫杉醇和铂类药物或含氟尿嘧啶类和铂类药物一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌患者。更令兴奋的是，替雷利珠单抗一线治疗晚期食管癌的适应症已纳入我国2024版国家医保目录，这使其成为目前我国获批适应症最多的PD-1单抗，同时也是医保适应症最多的PD-1单抗。纳入医保后，患者使用替雷利珠单抗治疗的费用将进一步降低，切实为我国广大晚期食管癌患者带来实惠。未来，期待能有更多PI牵头开展食管癌领域的多中心临床试验，立足国内需求，与全球同道展开合作，为推动全球食管癌临床实践发展贡献中国力量。
临床研究应满足未被治疗之需
随着中国创新药的不断升级，创新药最初旨在以跟随式创新快速实现国产药品对原研药品的替代，那么在创新药大力发展的今天，要想使其走出国门，走向世界，则更应聚焦于能满足患者未被满足的临床需求，以求差异化创新和源头创新。未来，靶点创新、技术平台创新和适应症创新是创新药的发展趋势。尤其是技术平台方面，加速从传统的小分子、抗体，向双抗、ADC、细胞基因治疗、创新的核酸疗法等升级。
多维度顶层设计打造国际品质
不同国家和地区的临床研究规范可能存在差异，可能涉及到样本大小计算、实验组及对照组的设定、随机化方法、终点事件的选择等。在数据管理和监管上也可能存在不同的要求，如数据的收集、记录、存储和验证的规定，以及数据的完整性、可追溯性和保密性等要求不一。在研究设计过程中，应该充分了解不同国家和地区的法规要求，遵循最为科学、严格的标准，从源头开始，一步一步打造国际化的临床研究。
重视临床药理学试验（I期研究）
新药临床药理学研究贯穿了新药临床研究的全过程，大部分临床研究可在早期临床药理学试验（I期研究），通过科学的方案设计及结果分析，提前预警或解决，不至于到II、III试验时才发现成药性方面的严重缺陷，浪费宝贵的时间和钱财。
熟悉并利用好审评政策，以加快审评速度
现在创新药全球化是趋势，中国的药企将来也会走向全球。在创新药国际化的注册申请之路上，效率与质量决定着成败。因此药企应熟悉加快创新药上市程序的鼓励政策，对于创新药国际化的绿色通道，其中包括特别审批、突破性治疗药物、附条件批准、优先审评审批的政策和指导原则都应深入学习与研究，与时俱进。
综上，替雷利珠单抗作为我国首个出口欧洲的国产创新药物，不仅丰富了食管癌免疫治疗的药物选择，在进口药和国产药之间创造了一个全新的品类——原研出口药，打破了既往对于国产药物的认知，也为我国食管癌免疫治疗临床实践带来改变。近期，替雷利珠单抗的成功“出海”，为国内创新药建立国际化视野提供了成功范例，未来期待以此经验完善中国新药研发生态，推动新药创新体系发展，以产生更多原创新药。
[1] Shen L, et al. J Clin Oncol. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. 2022 Sep 10;40(26):3065-3076.
[2] Xu J, et al. Lancet Oncol. Tislelizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-306): a global, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. 2023 May;24(5):483-495.
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