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【JCO】CD5基因特征可作为有效预测DLBCL对BTKi敏感性的生物标志物

2023年12月26日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCLs）是较为常见的淋巴瘤类型，具有高度异质性。可根据B细胞来源将其分为生发中心型（GCB）和非生发中心型（non-GCB）。在中国，non-GCB型患者较多，且通常患者年龄较大并伴有结外累及等因素。这些因素也致使部分患者在接受传统治疗后的预后不佳。在non-GCB型DLBCL中，B细胞受体 (BCR）和NF-κB信号的组成性激活与淋巴瘤发生和癌细胞生存相关。而布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）可通过抑制BTK激酶的磷酸化，从而阻断BCR 信号通路。因此，BTKi可成为有效治疗B细胞淋巴瘤的靶向药物之一。【肿瘤资讯】特将发表在JCO杂志上关于CD5基因特征预测DLBCL对BTKi敏感性的研究内容整理如下，供大家学习参考。

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研究背景

非生发中心型DLBCLs经常受到基因易位的驱动，而该类基因易位可导致BCR信号通路持续激活。从这一机制出发，研究者探索BTKi在DLBCL中的应用。III期PHOENIX研究将未经治疗的非GCB DLBCL患者随机分配到R-CHOP加安慰剂组或伊布替尼组进行治疗。然而，该研究未能达到其无事件生存期的主要终点。研究结果提示，仅凭细胞源这一生物标志物不足以预测DLBCL对BTKi的敏感性。

最近，一种名为 LymphGen 的DLBCL基因分型工具确定了非GCB DLBCL 的不同亚型（MCD 和 N1），而这些亚型可从R-CHOP 基础上加用BTKi治疗中获益。然而，该基因分型工具非常复杂，难以在常规临床环境中实施，并且可能无法捕捉到所有可从BTKi治疗中获益的DLBCL亚型。因此，研究者试图找出一种更为直接的、可预测DLBCL对BTKi敏感性的生物标志物。该生物标志物比细胞源更精确，也比目前的系统（如LymphGen）具有更广泛的包容性。

研究者假设CD5（BCR激活的替代标志物）可以有效识别BCR驱动的、对BTKi治疗敏感的非GCB DLBCL，并评估由CD5蛋白表达和转录定义的CD5基因特征识别对BTKi疗法具有潜在敏感性的该类DLBCL的准确度。

研究方法

研究者对406份确诊的DLBCL样本进行了CD5免疫组化（IHC）检查，如果≥30%的淋巴瘤细胞表现出明确的膜状染色，则被认为是CD5阳性（+）。大多数DLBCL样本都进行了RNA测序和靶向突变测序数据。研究者对CD5+和CD5- DLBCL样本之间的差异表达基因进行了比较，以构建60种基因的CD5特征（CD5sig）。并将其应用于DLBCL大型基因组数据集，包括PHOENIX试验入组患者（n = 584）的治疗前活检样本，以评估CD5sig在识别可从R-CHOP方案+伊布替尼治疗中受益DLBCL 病例的有效性。

研究结果

406份DLBCL样本中有26份经IHC确认为CD5+（占所有DLBCL的6%；占非GCB DLBCL的12%）。CD5 IHC+ DLBCL大多为非GCB起源，与CD5 IHC- DLBCL相比，CD5 IHC+ DLBCL在接受R-CHOP治疗后的无进展生存期（PFS）较差（3年PFS为50%），这与既往研究报告的一致。

基因集富集分析表明，CD5 IHC+ DLBCL表现出BCR激活的转录特征。而突变分析表明，CD5 IHC+ DLBCL富含可导致BCR激活的CD79B突变，该突变也与BTKi敏感性相关。然而，许多 CD5 IHC+ DLBCL 缺乏典型的BCR激活突变，或被 LymphGen 归类为 "其他"。 CD5 sig（CD5sig；图 1A）在独立DLBCL数据集中重述了这些发现，其中约13%的非GCB DLBCL 被归类为 CD5sig+。

总而言之，这些结果表明，CD5 特征表达捕获了具有遗传性和非遗传性BCR依赖的DLBCL。而在PHOENIX研究中这一结论得到进一步证实，CD5sig+的DLBCL患者（<60岁）在接受R-CHOP治疗基础上加用伊布替尼后，其无事件生存期和总生存期均获得了显著的、具有选择性的优势（图1B），这与LymphGen分类无关。

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图1A.CD5特征（CD5sig）是基于CD5+和CD5-非GCB DLBCL之间差异表达基因的加权表达得分

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图1B.PHOENIX 试验所有接受安慰剂 + R-CHOP或伊布替尼 + R-CHOP治疗的 CD5sig+或 CD5sig-的年轻DLBCL患者的总生存期Kaplan-Meier 生存曲线

研究结论

本研究结果证明，CD5 IHC和新型CD5基因特征可识别高风险、BCR 驱动型DLBCL。重要的是，CD5基因特征还能识别出对基于BTK抑制剂的疗法有选择性生存优势的DLBCL患者，而LymphGen算法中未发现此功能。

总之，CD5特征作为DLBCL对BTKi敏感性的生物标志物，可通过准确识别具有BTKi敏感性的、遗传和非遗传基础的DLBCL，并扩展了LymphGen分类。未来应在包含BTKi方案治疗非 GCB DLBCL 的临床试验中前瞻性评估CD5特征和/或CD5 IHC。

研究者说

这项研究旨在开发一种更精确且实用的生物标志物，用于预测DLBCL对BTKis的反应。研究人员将新型 CD5 基因表达特征（CD5sig）作为潜在的生物标记物，并对其有效性进行了评估。CD5sig是一种有价值的生物标记物，可用于识别易受基于BTKi疗法影响的 DLBCL。CD5sig通过鉴别对BTKi 敏感的具有不同遗传学和非遗传学基础的DLBCL，补充了现有的生物标志物方法。研究表明，CD5sig可以作为一种实用工具，预测DLBCL患者对基于BTKi的治疗的反应。

总的来说，本研究介绍了一种新型CD5sig作为预测对基于BTKi的疗法反应的生物标记物，为DLBCL治疗领域提供了一个新视角。使用CD5免疫组化、突变和转录分析以及构建60个基因的CD5sig反映了一种全面、多维的DLBCL病例特征描述方法。

参考文献

Alan Cooper, et al; A CD5 Gene Signature Identifies Diffuse Large B-Cell Lymphomas Sensitive to Brutonʼs Tyrosine Kinase Inhibition. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 851. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2023-182390

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry