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大咖齐聚，砥砺前行：探索新一代PI治疗多发性骨髓瘤新见解

2023年12月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

棠梨叶落胭脂色，荞麦花开白雪香。在这个初冬十二月，由中国医药教育协会主办的MM云端研讨会学术交流活动火热开启。本次论坛邀约多位重磅大咖，深入探讨了新诊断MM的标准诊疗路径，以及MM危险分层的重要临床意义。来自五湖四海的MM专家通过本次活动互通有无、取长补短，以期使MM的诊疗更趋同质化、规范化，提高MM的整体诊疗水平。【肿瘤资讯】特此整理，以供参考。

第一篇章：首次复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗选择

首次复发R/R MM患者治疗方案的选择尤为重要

随着多发性骨髓瘤（MM）患者治疗线数的逐渐增加，疗效呈现递减趋势。欧洲一项覆盖4000多例首次复发MM患者的研究显示，在首次复发患者中，经过治疗的患者74%仍能够达到非常好的部分缓解（VGPR）及以上。然而，到了第四线治疗，VGPR及以上的比例仅为32%，到第五线治疗时更是仅有11%能够达到VGPR及以上。治疗线数的增加与缓解率的显著下降密切相关，并进一步导致了患者长期生存的减少。因此，对于首次复发MM患者，治疗方案的选择显得尤为至关重要。医生需要根据患者的具体情况和疾病特征，制定个性化的治疗策略，以在首次复发阶段最大限度地提高治疗的效果，延长患者的生存期。这也凸显了在MM治疗中早期干预的重要性，以期望更好地应对后续治疗的递减趋势。

中外指南一致推荐使用新一代PI为基础的联合方案治疗首次R/R MM

无论是NCCN指南或是国际骨髓瘤工作组指南以及中国2022年多发性骨髓瘤诊疗指南，对于首次复发MM患者建议使用三药联合方案，包括蛋白酶体抑制剂为主，联合免疫调节剂及单克隆抗体的方案，或是联合核输出抑制剂塞利尼索的四药方案。而唯一一个两药联合的是卡非佐米联合地塞米松的方案。

临床研究及真实世界证据表明新一代PI显著改善首次R/R MM人群预后

PREAMBLE研究是在北美和欧洲地区进行的一项前瞻性观察性队列研究。研究对象为二线治疗的R/R MM患者，涵盖了2012~2015年、2016~2018年、2019~2020年三个时间段。结果显示，2012~2015年间，含蛋白酶体抑制剂的方案占比为47.4%，而在2019~2020年间该占比上升至56.8%。蛋白酶体抑制剂与单抗联合的方案也呈明显增长，三药联合治疗的占比逐渐增加，从2012~2015年的10.5%上升至2019~2020年的73.4%。总体而言，蛋白酶体抑制剂仍是主流治疗药物，而三药联合成为治疗的主流方向。三个不同时间段患者的总生存（OS）显示，三个队列的一年OS分别为78.4%，84.8%和93.0%，证明新药的加入使首次复发MM患者的预后逐渐改善。

针对首次复发MM的临床研究中，首先关注蛋白酶体抑制剂联合免疫调节剂和地塞米松的方案。以ENDEAVOR研究为例，这是一项多中心、开放、三期随机对照研究，纳入R/R MM患者，进行KD和VD的头对头比较。针对首次复发的亚组分析显示，KD组的中位无进展生存期（PFS）为22.2个月，而VD组仅为10.1个月。在OS方面，KD组的中位OS为51.3个月，较VD组的43.7个月显著延长。因此，KD联合地塞米松成为首次复发R/R MM唯一推荐的两药联合方案。ASPIRE研究比较了R/R MM患者接受KRd和Rd方案的疗效与安全性， KRd在首次R/R MM的mPFS达29.6个月，较Rd组有明显的PFS延长优势。Optimismm研究则比较了VPd和Vd治疗首次复发R/R MM患者的疗效与安全性，VPd较Vd显著改善生存，mPFS可达17.8个月。 IFM2014-01研究使用IPd治疗首次R/R MM高危患者的中位TTP达9.7个月，mOS可达12.2个月。EMN02研究是使用KPd挽救治疗R/V难治首次R/R MM患者，KPd挽救可延长PFS达26个月，且不受高危因素影响。真实世界研究也进一步证明了含新一代蛋白酶体抑制剂的方案在首次复发R/R MM患者中卓越的疗效与良好的安全性。

以卡非佐米为代表的新一代PI是首次R/R MM治疗的基石

随着新药可及性的提高和三药方案的广泛应用，首次R/R MM患者的预后得到了显著改善，其中以卡非佐米为代表的蛋白酶体抑制剂成为首次R/R MM治疗的重要基石。临床研究表明，Kd方案作为首次R/R MM唯一推荐的两药方案，其潜在疗效可延长无进展生存期（PFS）长达22个月。不仅如此，蛋白酶体抑制剂与免疫调节剂（IMiDs）、CD38单抗等的各类联合方案，尤其是新一代PI卡非佐米，都在改善首次R/R MM患者的预后方面发挥了积极作用。对于Fish高危MM患者而言，以卡非佐米为基础的治疗方案（K-based方案）获益显著优于V-based及D-based方案。

在真实世界条件下，PI+IMiDs组合中，卡非佐米相较于传统蛋白酶体抑制剂在首次R/R MM的生存获益更为显著。新一代PI卡非佐米与IMiDs的联合疗法相较于CD38单抗与IMiDs的联合疗法，在生存结局上表现相当。而对于高危MM患者而言，以卡非佐米为基础的治疗方案则显著地获益更多。这一系列的研究结果为首次R/R MM患者提供了更为全面和个体化的治疗选择，使得医生能够更好地根据患者的特定情况制定最优化的治疗策略。

第二篇章：新一代PI在高危MM治疗中的探索

高危MM预后仍较差，达到MRD阴性或可克服不良细胞遗传学的影响

高危MM的定义是一个不断丰富的概念。除了将患者按肿瘤负荷来分层外，还需考虑细胞遗传学和其他高危预后因素。在治疗过程中，病程演变可能呈现为难治、早期复发等情况，这些也被纳入高危的定义。随着时间的推移，这一定义将不断丰富，可能未来将进入更多关于如何定量评估各种预后因素并进行量化的过程。这将有助于更全面地考虑患者是否属于高危MM。

即使在当下拥有单抗类药物和新一代蛋白酶体抑制剂的时代，高危MM仍然面临生存时间短，预后差的挑战。选择合适的治疗方案，使患者达到深度缓解且MRD阴性可能是目前克服高危细胞遗传学影响最好的方式。

对于高危MM，多项共识推荐PI+IMiDs±单抗类药物进行联合治疗

多项临床研究表明，V-based方案对高危患者的获益无显著提升，而I-based方案在指南中的推荐全面降级，Dara-based方案治疗高危MM患者，与对照组相比并未获得显著统计学差异，且需留意继发第二原位肿瘤风险。新一代PI卡非佐米在高危MM的疗效值得期待。纪念斯隆-凯特琳癌症中心真实世界研究表明，KRd vs. VRd在高危亚组的mPFS为 70.9 vs. 41.0个月。 FORTE研究/MASTER研究表明，含K方案可克服MM患者高危因素，0 HRCA与1 HRCA的生存率相当。IFM2008-04研究表明，D-KRd诱导和巩固串联移植治疗高危NDMM患者，30个月PFS达80%，OS达91%。ENDEAVOR研究表明，在高危亚组，Kd缓解率优于Vd，mPFS为8.8个月。ASPIRE研究表明，在高危亚组，KRd缓解率优于Rd, mPFS为23.1个月。EMN011/HOVON114研究表明，KPd治疗首次复发R/R MM患者，mPFS长达26个月，高危和标危人群PFS无差异。 CANDOR研究表明，KDd治疗高危MM，ORR可高达81.2%，mPFS为11.2个月。STOMP研究表明，KSd治疗高危R/R MM，ORR高达82.4%，mPFS可达15个月。基于众多临床研究的优异结果，PI+IMiDs±单抗类药物联合治疗高危MM患者是多项共识推荐的优选方案。

第三篇章：多维度评估高危MM的个体化治疗

根据MM预后分层系统识别高危患者的重要性

MM的预后分层需要综合考虑多方面因素。首要，需考虑患者本身因素，其中GA评分在逐步推广。其次，需关注肿瘤特性，包括ISS、R-ISS、R2-ISS、mSMART分期系统的广泛应用，大都包含了细胞遗传学在内的肿瘤本身的特性。MASS、MPSS模型等危险分层体系逐渐完善，NDMM需要根据危险分层评估来选择合适的治疗方案。第三，需评估患者接受初始治疗后的缓解深度即MRD水平。在明确危险分层的基础上进行个体化精准治疗对高危患者非常重要。高危MM患者疾病进展迅速，生存期短，促使了临床针对新诊断高危MM患者的诱导治疗方案不断升级。新药前移以及联合单抗治疗能够在一定程度上改善高危患者的整体预后。

新一代PI为高危MM患者带来持续获益

高危NDMM患者K-based方案快速起效，1疗程含K方案后，患者VGPR及以上的比率可达71%，2疗程后VGPR及以上的比率高达93%。高危MM患者预后较差，使用K-based方案可使患者尽早满足移植条件，获得更深的缓解，更长的生存。真实世界中，含卡非佐米的联合诱导+移植+维持可给高危患者带来深度缓解和延长生存。另外，全程管理高危MM至关重要，维持治疗进一步加深缓解和持续缓解可改善高危不良预后，新一代PI在维持阶段人群中的探索也正在进一步加深，初步结果也已显示出良好的疗效。

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责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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