北风潜入悄无声，未品浓秋以立冬。庭前树叶仍半青半黄，冬日已翩然而至。由中国医药教育协会主办的MM云端研讨会已于近日火热开启。本次论坛邀约多位重磅大咖，深入探讨了新诊断MM的标准诊疗路径，以及MM危险分层的重要临床意义。来自五湖四海的MM专家通过本次活动互通有无、取长补短，以期使MM的诊疗更趋同质化、规范化，提高MM的整体诊疗水平。【肿瘤资讯】特此整理，以供参考。
第一篇章：复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）的治疗选择
中外指南一致推荐PI作为R/R MM患者的重要治疗选择之一
目前，MM仍是无法治愈的疾病，多数患者会在治疗后出现复发且预后不容乐观。R/R MM患者的治疗是MM诊疗领域的重难点。现阶段，影响R/R MM治疗选择的因素主要包括既往或目前的治疗方案，疾病特征和患者特征。
截至目前，针对MM的新药主要包括蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMIDs)、单抗及双抗类药物、CAR-T细胞疗法，和小分子药物。这些药物也为R/R MM患者提供更多的治疗选择。对于前线复发（1~3线）的患者，IMWG指南推荐PI作为首次复发MM患者的重要治疗选择之一。此外，中国多发性骨髓瘤指南推荐首次复发患者选择包含PI等在内的3~4药联合方案。而NCCN指南在2024 V1版中推荐早期复发MM患者使用以PI为基础的治疗方案。
不断探索，最终确认新一代PI是R/R MM治疗的基石药物
在OPTIMISMM研究中，虽然接受VPd（泊马度胺，硼替佐米，和地塞米松）方案早期复发患者的中位OS与接受Vd（硼替佐米，地塞米松）方案患者的并无统计学差异，但通过对高危细胞遗传学异常进行分析发现，VPd方案可以诱导更深的缓解。该结果也提示了，PI或许是提升疗效的突破口。
为进一步提高1~3线复发MM患者的PFS和OS，ENDEAVOR研究转而尝试包含新一代PI的治疗方案。通过对比发现，接受包含新一代PI Kd方案（卡非佐米+地塞米松）治疗的患者生存获益更为显著（PFS：18.7 vs 9.4个月，OS：47.8 vs 38.8个月）。另外一项采用KRd（卡非佐米联合来那度胺、地塞米松）方案治疗前线复发MM患者的真实世界研究进一步证实了包含新一代PI联合方案的疗效，患者的总缓解率（ORR）高达90%，中位无进展生存期（mPFS）为23个月，中位总生存期（mOS）为60个月。
CD38单抗与Kd或可成为“黄金搭档”
CD38在血液系统恶性肿瘤患者的浆细胞上大量表达，使得CD38成为治疗领域的重要研究靶点之一。真实世界研究发现，CD38单抗联合IMIDs的DRd方案（达雷妥尤单抗联合来那度胺和地塞米松）治疗2线及以上复发的患者，ORR可达76.8%，PFS为24个月，2年OS率为63%。然而，DRd方案治疗2线及以上复发MM患者的真实世界结果与临床试验结果存在一定差异。
虽然在DARIA研究中，CD38单抗联合PI的DId（达雷妥尤单抗联合伊沙佐米和地塞米松）方案治疗首次复发的MM患者并未显示出较好的疗效（ORR为64%，mOS为39.2个月，mPFS仅为8.1个月），但研究者一致认为该联合治疗方案是R/R MM患者潜在的治疗选择。
为达到更好的治疗效果，CANDOR研究采用包含新一代PI的DKd（达雷妥尤单抗联合卡非佐米和地塞米松）治疗既往接受1~3线治疗的R/R MM患者。结果显示，DKd治疗的患者中位PFS未达到，且来那度胺难治（R）患者的PFS也达到28.1个月。该结果也提示，DKd治疗方案可为R/R MM患者带来更好的疗效和获益。而IKEMA研究也进一步证实了CD38单抗（Isa）与Kd联合治疗R/R MM患者的疗效显著（mPFS：35.7个月）。为进一步增强疗效，包含新一代PI 的Dara wKPd四药联合方案走入研究者的视野。一项3期研究显示，Dara-wKRd方案治疗前线R/R MM患者的疗效良好，ORR为97%，mPFS为30.9个月。
新药时代，百家争鸣
多项研究显示，新一代PI卡非佐米联合其他新药如BCL-2抑制剂、新型E3连接酶、核输出蛋白抑制剂治疗R/R MM患者的疗效和安全性均良好。此外，既往研究显示，CAR-T细胞疗法可为1~3线复发且R难治R/R MM患者带来明显的生存获益。而在3线以上R/R MM患者中，相较于其他治疗，CAR-T细胞疗法的疗效也更为突出。多线复发MM患者的治疗选择较为有限，新药和新治疗方法的疗效亟待更多探索。
总的来说，对于前线复发MM患者，可选择的三药连方案较多，如新一代PI 联合IMIDs KRd，新一代PI 和CD38单抗 DKd联合方案。而且既往研究证实，包含新一代PI的四药联合方案治疗前线复发R/R MM患者的疗效良好，便利性佳。新型治疗方法在前线复发的患者中也展现出一定的优势。
第二篇章：含卡非佐米联合方案治疗R/R MM病例分析
含K的治疗方案可为早期复发的MM患者带来显著的缓解
分析的第1例病例为54岁男性，确诊为多发性骨髓瘤IgG/λ型（DS分期为III期A，ISS分期为III期，R-ISS分期为II期）。初始治疗给予了5疗程的PTD（泼尼松联合沙利度胺和达那唑）方案治疗，患者达到完全缓解（CR）。然而，患者在停药后出现复发。针对患者的情况，给予2疗程的BD（硼替佐米+地塞米松）方案治疗。在治疗期间，患者发生疾病进展。此外，患者在治疗期间还出现阵发性胸闷、心前区压榨性疼痛伴大汗等合并症。基于以上情况，先给予患者Kd方案进行治疗。在患者无明显改善后，又增加Dara继续治疗。患者在使用DKd方案治疗1疗程后，疾病症状得到明显缓解，并且未出现胸前区不适等不良反应。
含K的治疗方案对于首次复发的MM患者疗效明显
分析的第2例病例为64岁女性，确诊为多发性骨髓瘤IgG/κ型（DS分期为III期A，ISS分期为II期，R-ISS分期为II期）。患者先接受13疗程的VRD（硼替佐米联合来那度胺和地塞米松）方案。虽然患者在治疗后达到非常好的部分缓解（VGPR），但后续还是出现骨病进展和复发。结合患者的疾病情况，先给予3疗程的KPd（卡非佐米联合泊马度胺和地塞米松）方案治疗。在治疗后，患者的疾病症状得到显著的改善。
首次复发MM患者的治疗选择尤为关键
依照中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年版），以上2例患者复发后的治疗目标为获得最大程度的缓解，和延长无进展生存期。在治疗选择方面，对于硼替佐米耐药，以及硼替佐米和R双耐药的MM患者，主要采用以PI+IMIDs、单抗、和PI/IMIDs为基础的两药或三药联合方案进行治疗。
在EMN02研究中，硼替佐米经治/难治的首次复发MM患者接受KPd方案治疗后，ORR可达92%，而2线治疗后的mPFS为26个月，mOS为67个月。此外，CANDOR研究结果显示，DKd方案治疗组患者≥CR率更高，mPFS未达到。这也证实了含新一代PI卡非佐米的联合方案可为首次复发，尤其是早期复发，的MM患者带来更大的生存获益。除疗效外，中国242研究也证实了Kd方案在多线复发的R/R MM患者中安全性良好。
综上所述，大部分MM患者不仅会面临复发的问题，而且患者的预后会随着其复发次数的增加而恶化。因此，首次复发后的治疗选择尤为关键。首次复发MM患者的治疗目标是获得最大程度的缓解和延长PFS。而含有新一代PI卡非佐米的联合治疗方案可帮助患者尽快控制病情，加深缓解深度，从而延长患者的PFS。
第三篇章：含卡非佐米的联合方案治疗多次复发MM病例分析
分析的第1例病例为74岁男性，确诊为多发性骨髓瘤λ轻链，DS分期为III A期。患者首次的治疗方案为dVACT（地塞米松、CTX、VCR、脂质体阿霉素、沙利度胺）方案，后续又接受4疗程的VTD（硼替佐米、地塞米松、沙利度胺）方案，疗效评估为CR。随后，患者使用沙利度胺进行维持治疗约2年。在维持治疗结束后，患者出现复发。针对其疾病情况，给予4疗程的IDT方案（伊沙佐米联合地塞米松和沙利度胺）。4疗程结束后，患者再次达到CR。随后，患者继续完成3疗程IDT方案治疗，并使用R进行维持治疗直至COVID-19感染。在停药后，患者出现胸闷、咳嗽、腹泻、双肢水肿等情况。经过各项检查并结合患者既往病史，基于血液病诊断及疗效标准和WHO诊断标准，确定该患者再次出现复发。依照国内外指南推荐，患者接受6周的Kd方案治疗。在治疗期间，患者因肺部感染和双下肢浮肿等症状反复加重，Kd治疗方案调整为每2周间隔1次。在4疗程后，患者达到PR。在随访过程中，患者症状再次加重，出现复发。
以卡非佐米为基础的联合方案是R/硼替佐米耐药/敏感患者的重要治疗选择
恶性血液病诊疗指南指出，对于复发MM患者，应尽可能延长患者的治疗时间，且建议新治疗方案至少含有1种新型作用机制的药物。并且还需根据患者前序治疗方案，选择其复发后的治疗方案。中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年版）和恶性血液病诊疗指南（2022年版）均提到，R/R MM治疗方案应基于患者是否有如硼替佐米耐药或硼替佐米和R双耐药等情况进行选择。此外，指南也推荐以卡非佐米为基础的联合方案作为R/硼替佐米耐药/敏感RRMM患者的治疗选择之一。PI是MM治疗中的基石药物，而对于R/R MM，则推荐换用新一代PI或新机制药物。卡非佐米作为新一代环氧酮类蛋白酶体抑制剂，其与多种药物联合均可发挥出强大的协同抗肿瘤作用。因此，国内外权威指南也推荐含卡非佐米的两药或三药联合方案作为R/R MM优选治疗方案之一。
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