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【2023ASH悦读】含BTK抑制剂在内的新型疗法为改善MCL患者的预后提供重要支持

2023年12月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会，作为全球血液学领域的巅峰盛会，已于2023年12月9~12日在美国圣地亚哥（San Diego）举行。ASH年会以线下与线上的结合形式呈现，聚集来自世界各地的专家学者，共同展示和深入探讨血液疾病领域的最新研究成果，为全球血液疾病领域带来引人注目的学术盛宴。套细胞淋巴瘤（ MCL）是一种具有特定免疫表型的和重现性遗传学异常的小至中等大小、单形性成熟B细胞肿瘤。此外，MCL同时具有侵袭性淋巴瘤疾病进展迅速和惰性淋巴瘤不可治愈的特点。而MCL老年患者的年龄较大，且经常伴有脏器功能紊乱等情况。尽管近些年研究者对MCL疾病的生物学和临床行为有了更深入的了解，但MCL患者，尤其是老年患者，的相关治疗仍然较为复杂，具有挑战性。随着新型药物和治疗策略的不断开发，MCL患者的预后得到了一定程度的改善，包括布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂、P13K抑制剂等。其中，BTK抑制剂通过抑制Ｂ细胞受体（BCR）通路上的BTK，实现抑制Ｂ细胞的生存和增殖，给MCL患者带来较大的生存获益。此外，BTK抑制剂的问世也让MCL的治疗迈入无化疗时代。【肿瘤资讯】特将ASH大会中关于多线疗法的发展助力MCL老年患者总生存期的改善相关研究¹整理如下，以飨读者。

研究背景

近年来，MCL患者的生存率有所提高。而这些获益与潜在因素包括过去二十年来获批的多种新疗法密不可分，其中包括硼替佐米、苯达莫司汀、伊布替尼、来那度胺、阿可替尼和泽布替尼。研究者假设，如果有多种作用机制不重叠的药物可供选择，患者一线治疗后的总生存率将显著提高。

研究方法

研究者通过 SEER-Medicare 链接数据库确定了2002年至2017年期间确诊为MCL的患者。入选患者在确诊为MCL时的年龄均大于65岁。研究者通过账单代码确定患者的治疗次数，通过Medicare D部分数据集确定患者的口服药物，以及通过新抗癌药物的报销申请确定患者的下一疗程。

总生存期（OS）定义为从开始初始治疗到死亡的时间，而OS2则定义为从开始二线治疗到死亡的时间。至下一线治疗时间1（TTNT1）定义为从开始一线治疗到死亡或开始二线治疗的时间，以先到者为准。

此外，研究者采用Cox模型和 Kaplan-Meier (KM) 生存曲线进行时间事件分析。根据主要药物获批年代（如2002~2005年、2006~2009年、2010~2013年、>2013年）的一线和二线治疗年限进行分层分析。

图片1.png 图1.CONSORT示意图

研究结果

研究共纳入4832例患者，其中3840例患者（79.5%）申请了一线治疗方案，1648例患者（占总患者数的34.1%，占申请一线治疗方案患者数的42.9%）申请了二线治疗方案，640例（13%）患者申请了三线治疗方案。在所有患者中，大多数为男性（67.4%）、白人（94.6%）和非西班牙裔（94.7%），表现状态良好（74.8%），夏尔森综合指数<2（64.8%）。患者确诊时的中位年龄为75岁（IQR 70~81）。采用一线和/或二线治疗方案的患者在基线特征方面与全部4832例MCL患者没有显著差异（表1）。

表1.患者基线特征图片2.png

在一线治疗中，使用苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）的患者从2006年~2009年的2.3%增至2014年~2017年的49.5%。同样，单药BTK抑制剂（BTKi）的使用率也从2010年~2013年的0%增加到2014年~2017年的13.8%。而在二线治疗中，单药BTKi的使用率也从2010年~2013年的2.6%增至2014年~2017年的44.9%。

表2.按接受治疗年限分列的一线和二线疗法类型图片3.png

3840例接受一线治疗的患者的中位OS为4.4年（95% CI，4.1~4.5）。在2002年~2005年，接受一线治疗的患者的中位OS为3.5（3.1~3.9）年，而2006年~2009年、2010年~2013年和2014年~2017年接受治疗的患者的中位OS分别为3.7（3.4~4.0）年、4.5（4.2~5.0）年和未达到（4.8~NR）。

与在2002年~2005年接受治疗的患者相比，在2014年~2017年接受治疗的患者的OS得到明显改善（对数秩P<0.0001）（图2）。

图片4.png 图2.患者OS的按年分类OS2曲线

而患者总体中位TTNT1为2.5（2.4~2.6）年。与在2002年~2005年接受一线治疗的患者相比，在2014年~2017年接受一线治疗的患者中位TTNT1为3.2（2.9~3.5）年vs 2.3（2.1~2.6）年（对数秩P<0.0001）（图3）。

图片5.png 图3.患者TTNT1的按年分类OS2曲线

此外，按二线治疗年限分类，患者OS2有明显差异。在2014年~2017年接受治疗的患者中位OS2为2.5（2.0-3.2），而在2010年~2013年接受治疗的患者中位OS2为2.1（1.7~2.5）（图4）。

图片6.png 图4.患者按年分类OS2曲线

研究结论

在本研究中，研究者观察到随着时间的推移，MCL 患者的生存率有所提高，一线治疗后的疗效也有类似的改善，而这些改善可能与BR和BTKi作为一线药物使用的增加有关。

出乎意料的是，患者一线治疗后的生存率改善的幅度要小得多，造成这种情况的潜在原因可能包括近几年数据的缺失。研究者预计近几年口服疗法的使用会继续增加，这可能与重复疗法对老年人的独特影响有关。总之，这些数据支持了持续开发MCL一线和后续疗法的必要性。

总结

套细胞淋巴瘤是B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）亚型之一，以老年男性为主，中位发病年龄为60岁，诊断时80%以上患者处于疾病晚期（III-IV期）。随着研究的不断深入，套细胞淋巴瘤患者的治疗选择也不断增加，患者的生存预后得到显著的改善。

本研究利用 SEER-Medicare 数据发现，随着时间的变化，MCL患者的总体生存率和一线治疗后的获益都有显著提高。结合患者的用药情况，这一发现可能与BR和BTKi在一线治疗中的使用增加有关。然而，一线治疗后的生存率改善的幅度要小得多。总体而言，本研究的数据支持MCL一线和后续疗法的持续发展，但还需要更大、更以MCL为中心的数据集进行验证。

参考文献

Improvements in Overall Survival in Older Patients with Mantle Cell Lymphoma Are Driven By Improvements across Multiple Lines of Therapy，https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper184807.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli