近日，替雷利珠单抗再次传来喜讯，其针对食管癌的一线适应症成功纳入将于2024年1月1日起执行的新版医保目录，国内患者将以更高可及性享受国际品质创新药物。不仅如此，该药物食管癌二线适应症已获得欧洲药品管理局（EMA）批准上市，成功“出海”欧洲；并且美国食品药品监督管理局（FDA）也已受理其一线食管鳞癌（ESCC）上市许可申请。
本次【肿瘤资讯】十分荣幸邀请到RATIONALE 306研究Leading PI徐建明教授分享替雷利珠单抗在晚期食管鳞癌一线治疗中的探索历程，以及纳入医保的意义。
本期特邀专家——徐建明 教授
解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师
中国抗癌协会大数据与真实世界专业委员会主任委员
中国研究型医院 肿瘤学专业委员会 副主任委员
中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会 前任主任委员
Q1. 由您牵头开展的全球、随机、双盲、平行、安慰剂对照、III期RATIONALE 306研究旨在探索替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期或转移性 食管鳞状细胞癌的疗效与安全性。该研究多次登上全球顶尖学术会议，报告了令人振奋的数据，您作为该研究的Leading PI，请从您的角度解读该研究的亮点有哪些？
徐建明教授：RATIONALE 306研究的亮点有很多，今天我们挑选以下三个主要研究亮点来介绍，那就是：高质量的标准，科学严谨的设计，亮眼的数据。
首先从研究品质来说，RATIONALE 306研究是具有国际品质标准的。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的大型国际多中心III期研究，纳入了来自于全球的患者，目标是支持替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期食管鳞癌一线治疗方案在全球各个入组地区的注册和适应症获批。因此，对于研究本身和药物质量来讲，RATIONALE 306研究需要遵循不同国家药品监管机构的要求，在国际最高监管要求下进行，用最高的临床研究要求打造最过硬的数据质量，在全世界均具有临床实践的指导意义。
其次从研究设计而言，RATIONALE 306研究1的设计优势非常明显。该研究面向全球不同人种不同地区，入组了包括亚洲、欧美及澳洲等地区162家中心649例患者，其中57%来自中国大陆，25%来自欧美，18%来自日韩等国家和地区。虽然RATIONALE 306研究入组的均为食管鳞癌患者，但是亚洲食管鳞癌与欧美食管鳞癌在病因以及免疫微环境上还是有所差异的，所以通过RATIONALE 306研究探讨替雷利珠单抗联合化疗的治疗方案是否可以在不同人种、不同病因以及不同免疫微环境的食管鳞癌患者中都能获得相较于单纯化疗更好的疗效，这是该研究重要的考量与意义。另外考虑到全球食管癌治疗的差异性，在铂类药物使用上，允许研究者在顺铂和奥沙利铂间进行选择，而与铂类联合的药物既有欧美国家常用的5-FU、卡培他滨，也有中国使用率很高的紫杉醇。RATIONALE 306研究和其他PD-1单抗在食管癌一线研究中的区别在于，它几乎纳入全球所有推荐的化疗方案，虽然这样设计会大大增加研究的难度，但获批适应症就能涵盖更多化疗方案，该适应症纳入医保后将为患者带来更丰富且可及的治疗选择，并实现更多临床获益！
另外关于研究数据，RATIONALE 306研究已达到了主要终点，并且结果令人振奋。替雷利珠单抗联合化疗可延长患者的中位OS达6.6个月（17.2个vs 10.6个月）。这一OS获益不管是在PD-L1评分≥10%的患者（16.6个vs 10.0个月）还是PD-L1评分<10%的患者（16.7个月vs 10.4个月）中，都达到了半年以上的提高。该生存获益在包括按人种、地区和化疗选择划分的预先设定的亚组中均一致。次要终点方面，替雷利珠单抗联合化疗延长中位PFS 1.7个月(7.3 个月vs 5.6 个月)，降低了38%的疾病进展和死亡风险; 免疫联合化疗客观缓解率（ORR）达到63.5%，对比化疗实现了21.2%的提升。另外本研究中安全性方面的结果也同样令人满意，两组之间最常见的治疗期间不良事件（TEAE）发生率相似，整体安全性可控。
Q2. 在替雷利珠单抗多项单药或者联合化疗的临床研究中，我们都看到了免疫治疗产生的持久应答导致的长拖尾效应，在RATIONALE 306研究中亦是如此。请问您如何看待免疫治疗的长拖尾效应，它对于患者而言具有什么意义？
徐建明教授：首先，我认为免疫治疗的长拖尾效应使得晚期食管鳞癌的治疗变得更加有实际意义，既往的化疗方案虽然能一定程度上延长患者的生存，但即使是获得了应答的患者，后续总是很容易出现进展，中位OS仅为8-10个月2，而有远处转移的患者群体5年生存率更是不足5%3 。而免疫治疗一旦起效，其长期起效的特性，会使得部分患者可以在低治疗负担下实现持久且高质量的生存。免疫治疗产生长拖尾效应的主要原因是免疫细胞的记忆功能。T淋巴细胞在清除癌细胞的同时，一部分细胞会发育为记忆性T淋巴细胞，当肿瘤复发、转移时，这些记忆性T淋巴细胞就会识别并杀伤肿瘤细胞。因此，很多患者在接受免疫治疗一段时间后，即使停药也不会复发，达到了长期控制肿瘤复发转移的效果。
RATIONALE 306研究在今年ESMO4大会上更新的2年随访数据，就很好地展示了持久应答、长拖尾效应。截至2022年12月31日，患者最短研究随访时间为25.2个月。相比于对照组，替雷利珠单抗组的OS、PFS、ORR和DoR显著更优，这与之前中期分析的数据一致。同时，替雷利珠单抗组24个月的OS率（37.9% vs 25.0%）、PFS率（18.1% vs 7.2%）以及DoR率（19.4% vs 10.1%）也均优于安慰剂组。值得注意的是，就目前公开研究数据来看，RATIONALE 306中2年PFS率在目前食管癌一线治疗探索中优势显著。这一研究数据意味着，在经过近两年的随访后，一线替雷利珠单抗联合化疗相比于安慰剂联合化疗，在晚期食管鳞癌患者的 OS 和 PFS 方面不仅继续显示出有临床意义的改善和持久的肿瘤反应优势，且没有新的安全性信号，有望让患者获得更长生存。相信随着这一疗法在临床广泛的应用，可以进一步提高晚期食管鳞癌患者5年生存率，使更多的患者活的更长、活的更好。
Q3. 近年来随着RATIONALE 306研究的成功以及替雷利珠单抗一线食管鳞癌适应症在我国的获批，奠定了其一线治疗地位。即将到来的2024年，随着替雷利珠单抗食管鳞癌一线适应症成功纳入国家医保目录，截止目前，替雷利珠单抗是国内获批适应症数量最多的PD-1单抗。请您谈谈这将为患者带来哪些临床获益？
徐建明教授：基于RATIONALE 306研究结果，替雷利珠单抗于今年5月份获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合化疗用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC），同时该适应症的上市许可申请已于今年9月份被FDA受理，相信很快能走向国际舞台。不仅如此，2024年国家医保目录已发布，替雷利珠单抗食管鳞癌一线适应症成功纳入医保，将全面降低中国食管鳞癌患者的治疗负担，使患者可以更加安心便捷地接受此疗法。
替雷利珠单抗食管鳞癌一线适应症此次能够顺利纳入医保，食管鳞癌适应症获批是前提，而RATIONALE 306研究出彩的数据则是其快速进入医保的坚强后盾。如前所述，该研究在中期分析的时候就达到了其主要研究终点，显著改善了晚期食管鳞癌患者的OS和PFS。2022年ESMO ASIA5上公布的RATIONALE 306研究亚洲数据，替雷利珠单抗联合化疗组和单独化疗组的中位OS分别为18.3个月 与11.5个月，再次印证替雷利珠单抗联合化疗一线治疗食管癌的显著疗效。2023年AACR大会上公布的RATIONALE 306中国亚组6数据显示，与总人群一致，中国亚组试验组中位PFS相比于对照组有显著提高（8.3个月 vs 5.6个月，未分层HR 0.58 [0.45, 0.75]）。其中，PFS的HR较低，意味着试验组发生疾病进展或死亡风险较对照组下降幅度更大，达42%。同时该研究中探索的联合化疗方案也是最多样的，证实了联合治疗中多种化疗方案的有效性，为临床实践提供了多种选择。
随着这一有效的疗法纳入医保，更是在可及性上展示出绝对的优势，从疗效层面以及经济层面极大地扩大了受益人群。此次替雷利珠单抗食管鳞癌适应症纳入医保，不仅提高了晚期食管鳞癌整体治疗水平，还大幅提升了医保对这一类患者的保障力度，不仅可以延长患者无进展生存期，也为延长患者的生存期提供了可能，让患者有更多的机会享受到更先进的治疗方式，从而迈入下一个5年，帮助食管癌患者减轻经济压力，具备更坚强的力量去对抗疾病。
1. RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. 2022ESMO-WCGI.LBA-1.
2. Hiramoto S, Kato K, Shoji H, et al. A retrospective analysis of 5-fluorouracil plus cisplatin as first-line chemotherapy in the recent treatment strategy for patients with metastatic or recurrent esophageal squamous cell carcinoma. Int J Clin Oncol 2018; 23: 466–72.
3. National Cancer Institute. Cancer stat facts: esophageal cancer. https:// seer.cancer.gov/statfacts/html/esoph.html (accessed July 5, 2022).
4. Long-term follow-up of a phase II study of tislelizumab (TIS) monotherapy in patients (pts) with previously treated, locally advanced, unresectable or metastatic microsatellite instability-high (MSI-H) or mismatch repair-deficient (dMMR) solid tumors, 2023 ESMO, 1057P.
5. K. Kato, et al.Randomized, global, phase III study of tislelizumab (TIS) +chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) therapy for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) (RATIONALE-306): Asia subgroup. 2022 ESMO Asia Abstr.700.
6. Randomized, Global, Phase 3 Study of Tislelizumab Plus Chemotherapy versus Chemotherapy as First-line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-306): China Subgroup Analysis. 2023 AACR Poster.
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