BTK 抑制剂的问世，改变了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗和管理模式。多个 BTK 抑制剂相继问世，不同共价 BTK 抑制剂疗效基本相当，但由于靶点选择性的差异，安全性特征存在一定的差别。随着 CLL 进入慢病化管理时代，针对不同人群，如何选择合适的 BTK 抑制剂以获得最佳获益-风险比，是临床医生和者共同关注的话题。特别是房颤、高血压、感染、出血等事件，是 BTK 抑制剂需要特别关注和可能导致严重后果的不良反应。阿可替尼在经治 CLL 患者中开展的一项头对头对比一代 BTK 抑制剂的 III 期研究对这个问题给出了部分答案。
【肿瘤资讯】特邀无锡市人民医院周新教授对研究内容进行解读及点评。
阿可替尼对比伊布替尼用于经治 CLL：首个 BTK 抑制剂头对头的 III 期随机对照研究结果
BTK 抑制剂使得 CLL 患者的治疗由传统免疫化疗时代步入了无化疗时代。然而，小分子靶向治疗相对免疫化疗延长 PFS、改善生活质量的同时，也带来了需长期服药的弊端，其长期用药的安全性显著影响患者依从性。此外，对于 CLL 患者而言，中位发病年龄超过 65 岁，多数患者为老年患者，自身合并基础病较多，靶向药的不良事件可能与自身基础病叠加或加重 基础病，也影响患者长期用药依从性。因此，从临床价值出发，在不影响疗效的同时选择更具安全性的 BTK 抑制剂很有必要。
研究背景
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）在 CLL 患者恶性 B 淋巴细胞的存活、增殖和迁移中发挥重要作用，BTK 抑制剂的问世改变了 CLL 患者的治疗格局。一代 BTK 抑制剂在初治或复发/难治性 CLL 患者中均显示了突出的疗效，但随访 5 年因不良反应停药率达 21%，房颤发生率超过 10%，高血压发生率超过 20%，长期用药安全性仍有待提高[1]。BTK 抑制剂导致心血管事件可能与其抑制心肌细胞的 EGFR 以及抑制 PI3K-Akt 信号通路（tec 蛋白酪氨酸激酶途径）[2]或 C 末端 Src 激酶有关[3]。此外，对 BTK 的选择性较低，nm 级别下与 Src 不可逆结合、抑制非 BTK 激酶半胱氨酸残基，导致了其他靶点相关不良事件的发生[4]。
在阿可替尼治疗 R/R CLL 的 II 期研究中，中位随访 53 和 41 个月，AZ 相关导致终止治疗发生率为 6%和 11%，表明阿可替尼在 R/R CLL 患者中具有良好的长期用药安全性。因此，为了验证阿可替尼能否在实现无进展生存期（PFS）非劣于一代 BTK 抑制剂的前提下提高耐受性，开展了 III 期 ELEVATE-RR 研究，以期头对头对比阿可替尼和一代 BTK 抑制剂在经治 CLL 患者中的有效性和安全性。
研究方法
该研究是一项开放、随机、多中心、III 期、非劣研究。主要入选标准包括：1）年龄≥18 岁；2）按照国际 CLL 工作组（iwCLL）标准需要治疗的经治 CLL；3）ECOG 0-2 分；4）存在经中心实验室确认的 del(17)(p13.1)和/或 del(11)(q22.3)。主要排除标准包括：1）患有 严重心血管疾病；2）合并使用华法林或维生素 K 拮抗剂治疗；3）既往接受过 BTK 或 BCL-2 抑制剂治疗；4）需要接受质子泵抑制剂（PPI）治疗。符合入选标准的患者按 1:1 随机分 配至阿可替尼组或伊布替尼组，分别接受阿可替尼 100mg BID 或伊布替尼 420mg QD 治疗直至疾病进展或毒性不能耐受。随机分层因素包括 del(17)(p13.1)状态（有 vs 无）、ECOG 评分（2 vs 0-1）和既往治疗线数（1-3 vs ≥4）。研究期间不允许组间交叉。
主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的 PFS，采用 iwCLL2008 标准进行疗效评估，治疗相关淋巴细胞增多缺乏其他进展证据时不视为疾病进展（PD）。次要终点包括任何级别 房颤发生率、≥3 级感染发生率、Richter 转化发生率以及总生存期（OS）。非劣效界值为 30%，HR 界值 1.429。在入组完成和 IRC 评估达 250 个 PFS 事件时进行主要分析。针对主要终点 IRC 评估的 PFS，首先进行非劣分析，采用门控策略将主要终点和次要终点多重检验的总 I 类错误率控制在 0.05。如果首次分析显示阿可替尼非劣于伊布替尼（HR 双侧 95%CI 上限<1.429），在双侧 0.05 水平按下列预设顺序检验阿可替尼的优效性：1）任何级别房颤发生率；2）≥3 级感染发生率；3）Richter 转化发生率；4）OS。如果主要终点未达到非劣或某一次要终点未达到优效，后续终点的 P 值仅作描述性分析。
研究结果
自 2015 年 10 月至 2017 年 11 月，共筛选 808 例患者，15 个国家 124 家中心的 533 例患者随机分配至阿可替尼组（n=268）或伊布替尼组（n=265）。入组患者中位年龄 66 岁（范围：28-89），241 例（45.2%）存在 del(17)(p13.1)，342 例（64.2%）存在 del(11)(q22.3)。两组既往中位治疗线数均为 2 线。截至 2020 年 9 月 15 日，阿可替尼组和伊布替尼组分别仍有124 例（46.3%）和 109 例（41.4%）接受治疗。中位随访 40.9 个月（范围：0.0-59.1），达到预设的非劣标准。IRC 评估的两组中位 PFS 均为 38.4 个月（阿可替尼组 95%CI：33.0-38.6；伊布替尼组 95%CI：33.0-41.6；HR 1.00；95%CI：0.79-1.27），包括del(17)(p13.1)、del(11)(q22.3) 以及既往治疗线数在内的特定亚组两组 PFS 均可比。两组中位 OS 均未达到，阿可替尼组和伊布替尼组的死亡事件数分别为 63（23.5%）和 73（27.5%）（HR 0.82；95%CI：0.59-1.15）； IRC 评估的客观缓解率（ORR）分别为 81.0%（95%CI：75.8-85.2）和 77.0%（95%CI：71.5-81.6）。两组研究者评估的 PFS、IRC 和研究者评估的无事件生存期（EFS）以及研究者评估的 ORR 均基本相当。
图1 阿可替尼组和对照组 PFS（左）和 OS（右）
阿可替尼组和对照组的中位暴露时长分别为 38.3 个月和 35.5 个月，两组≥10%的任何级别常见不良事件（AE）均包括腹泻、头痛、咳嗽、关节痛、便秘、房颤、高血压、泌尿道感染、背痛、肌痉挛和呼吸困难。阿可替尼组和对照组≥3级AE发生率分别为68.8%和74.9%，两组≥5%的≥3 级 AE 均包括血细胞减少症、肺炎和高血压；≥5%的严重不良事件（SAE）均为肺炎（阿可替尼组：10.2%；对照组：9.9%）、贫血（阿可替尼组：5.3%；对照组：4.9%）和房颤（阿可替尼组：2.3%；对照组：5.3%）；AE 导致停药率分别为 14.7%和 21.3%。
阿可替尼组任何级别房颤或房扑的发生率明显低于对照组（9.4% vs 16.0%；P=0.02），两组房颤或房扑患者中，分别有 10 例（40.0%）和 5 例（11.9%）既往有房颤病史；15 例（60.0%）和 23 例（54.8%）既往有高血压病史。既往无房颤或房扑病史患者中，阿可替尼组和对照组房颤或房扑的发生率分别为 6.2%和 14.9%。两组房颤导致终止治疗发生率分别为 0 和 2.7%。阿可替尼组总体心脏事件发生率（24.1% vs 30.0%）和高血压（9.4% vs 23.2%）发生率均低于对照组。房颤或房扑累计事件率显示阿可替尼组对比对照组的HR为0.52（95%CI：0.32-0.86）， 高血压累计事件率的 HR 为 0.34（95%CI：0.21-0.54），总体心脏事件累计事件率的 HR 为 0.72（95%CI：0.52-1.0）。
阿可替尼组和对照组≥3 级感染的发生率分别为30.8%和 30.0%，Richter 转化发生率分别为3.8%和4.9%[5]。
图2 阿可替尼组和对照组房颤（左）和高血压（右）的累计发生率
研究结论
首个 BTK 抑制剂的头对头研究显示，更高选择性的阿可替尼在 CLL 患者中 PFS 非劣于 一代 BTK 抑制剂，且心血管不良事件发生率显著降低[5]。
专家点评
周新 教授
无锡市人民医院血液科 主任医师
南京医科大学副教授
无锡市血液质控中心主任
CLL 患者多数年龄较大，合并症较多，小分子靶向药物持续用药的治疗模式带来 PFS 获益的同时，也提高了对长期用药耐受性和依从性的要求。我们知道，房颤和高血压可能增加老年人群中风和其他心脏合并症的发病率，导致心血管事件死亡率和全因死亡率增加。不同共价 BTK 抑制剂疗效基本相当，但由于靶点选择性的差异，安全性特征存在一定的差别。在经治 CLL 人群中阿可替尼对比一代 BTK 抑制剂的研究显示，阿可替尼房颤和高血压的发生率都明显降低，或许可以成为这部分 CLL 患者人群在选择 BTK 抑制剂时作为一大参考。在其他选定的次要终点中，3 级或更高级别感染（30.8% vs30. 0%）和 Richter 转化（3.8% vs 4.9%）在两组间具有可比性，两组的中位 OS 均未达到，其中阿可替尼组死亡 63 例（23.5%），对照组死亡 73 例（27.5%）。另外，阿可替尼组 14.7%的患者和对照组 21.3%的患者因不良事件而中断治疗。从目前现有数据来看，阿可替尼与一代 BTK 抑制剂之间的安全性各有千秋。比如，阿可替尼可能会使患者发生头痛、咳嗽，而一代 BTK 抑制剂在腹泻、关节痛、便秘等 AE 方面发生率可能更高。在实际临床工作中，具体治疗选择需要结合患者疾病状态、已有基础疾病、不良反应类型和严重级别以及疾病进展风险等综合评估。
总之，随着 BTK 抑制剂的问世，CLL 的管理模式发生了重大变化，进入慢病管理模式，需要像管理高血压、糖尿病一样进行个体化、长期、综合管理，以延长患者生存，提高患者生活质量。
[1] Jan A Burger, Paul M Barr, Tadeusz Robak, et al. Long-term efficacy and safety of first-line ibrutinib treatment for patients with CLL/SLL: 5 years of follow-up from the phase 3 RESONATE-2 study. Leukemia. 2020 Mar;34(3):787-798. doi: 10.1038/s41375-019-0602-x. [2] Julie R McMullen, Esther J H Boey, Jenny Y Y Ooi, et al. Ibrutinib increases the risk of atrial fibrillation, potentially through inhibition of cardiac PI3K-Akt signaling. Blood. 2014 Dec 11;124(25):3829-30. doi: 10.1182/blood-2014-10-604272.
[3] Ling Xiao, Joe-Elie Salem, Sebastian Clauss, et al. Ibrutinib-Mediated Atrial Fibrillation Attributable to Inhibition of C-Terminal Src Kinase. Circulation. 2020 Dec 22;142(25):2443- 2455. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.049210.
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