食管癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，我国发病风险严峻，是世界上食管癌负担最重的国家。随着医学技术的进步，以PD-1抑制剂为代表的免疫治疗改写了食管癌的治疗格局，为患者带来了显著获益。替雷利珠单抗作为目前国内获批适应症最多的PD-1抑制剂，势头不容小觑。乘胜追逐国际市场，回顾2023年9月，替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。近日，替雷利珠单抗食管癌一线适应症被纳入2024年国家医保目录，极大提高了药物可及性，为更广大食管癌患者带来福音。
【肿瘤资讯】特邀江西省人民医院胸外科主任徐全教授进行专访，介绍了国产原研创新药替雷利珠单抗如何立足本土国情、布局全球化，以高品质、亮眼的数据突破食管癌治疗困境。
本期特邀专家——徐 全 教授
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
中国医师协会胸外科医师分会全国委员
江西省医师协会胸外科医师分会主任委员
江西省保健学会胸外科学分会主任委员
江西省医学会胸心血管外科分会副主任委员
吴阶平医学基金会交感神经外科专业委员会常务委委
世界华人肿瘤医师协会胸部肿瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会纵膈专业委员会全国委员
中国胸壁外科联盟江西省分联盟主席
如何破局：食管癌的发病趋势与治疗现状
徐全教授：食管癌在我国发病率非常高。根据世界卫生组织数据，2020 年我国食管癌新发病例为 32.4 万例，死亡病例为 30.1 万例，分别占全球食管癌发病与死亡的53.70%和55.35%[1]。我国食管癌的组织学类型绝大部分为鳞状细胞癌，好发于食管中段及上段，往往需要进行食管大切除手术，致使患者生存率普遍较低。而往往多数患者确诊时已是中晚期，因肿瘤负荷高，已失去根治性手术的机会，治疗效果较差[2]。
我国食管鳞癌既往多以放化疗或姑息治疗为主，5年生存率较低。近年来，尽管靶向治疗在肺癌治疗上突飞猛进，但在食管癌领域却屡屡受挫，至今还未找到比较特异的靶点，更没有研发出针对靶点的相关药物。近年来，随着免疫治疗在食管癌领域的应用愈发广泛，美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）新版指南均推荐PD-1单抗用于食管鳞癌的二线治疗，这标志着晚期食管鳞癌治疗正式进入免疫时代。近期，我国自主研发的PD-1单抗-替雷利珠单抗于欧洲成功上市，FDA也已受理用于一线晚期ESCC患者的上市许可申请，我们期待结果尽快公布。
回顾食管癌近年来在免疫治疗领域的进展，KEYNOTE-181研究[3]首次突破性地证实了免疫单药二线治疗食管癌相比单药化疗具有显著的优越性。随着《2020 CSCO食管癌诊疗指南》的发布，免疫治疗正式成为国内晚期食管鳞癌二线及以上的标准治疗方案。进军一线治疗上，KEYNOTE-590研究[4]首次将免疫治疗从晚期二线推进到一线治疗，奠定了食管癌免疫联合化疗的一线治疗标准。随后，替雷利珠单抗凭借RATIONALE 205研究[5]结果一马当先，研究证实替雷利珠单抗联合化疗可以快速起效，持久作用，从而为晚期食管鳞癌患者的一线治疗带来获益。再如RATIONALE 306研究[6]表明，替雷利珠单抗联合化疗总生存（OS）及无进展生存时间（PFS）获益更优，突破了当前免疫联合化疗一线治疗食管鳞癌的研究数据，且可不受化疗方案影响。关于局晚期食管癌，对于可切除手术的患者指南中更多推荐行新辅助治疗。近年来食管癌围术期免疫治疗的探索也成为新的研究热点。TD-NICE研究[7]是一项Ⅱ期临床研究，探索了替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌患者的疗效于安全性。结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%，期待后续完善大型Ⅲ期临床研究进一步验证，未来相信必将改写临床治疗格局。尽管《中国食管癌围术期免疫治疗专家共识（2021）》成功发布，为食管癌围术期免疫治疗的临床应用指明了方向，但是，仍有很多关于食管癌新辅助治疗策略的探索，不论是同步放化疗+免疫或是化疗+免疫的新辅助治疗策略，研究结果都值得期待。此外，在外科治疗、放疗方面，我国学者也展开了诸多探索，取得了显著进展，为患者带来显著生存获益的同时具有安全性，不断革新食管癌治疗的格局。
出类拔萃：
替雷利珠单抗立足源头创新，布局全球化
徐全教授：替雷利珠单抗之所以能在一众国产PD-1中脱颖而出与其出彩的药效品质分不开关系。研究者们创造性地通过基因工程对替雷利珠单抗的Fc段进行了改造，避免了它对于巨噬细胞的吸引效应，保留更多T细胞，进而使其拥有更好的潜在抗肿瘤效果，也在强化疗效的同时避免了由此引发的不良反应。
正是基于高效的品质，结合科学严谨的研究设计，RATIONALE 302研究[8]的临床数据才获得了国际标准的一致认可为此次获批助力。RATIONALE 302是一项全球、随机、开放性的Ⅲ期研究（NCT03430843），旨在比较替雷利珠单抗单药和化疗在不可切除、局部晚期或转移性ESCC患者二线治疗时的有效性和安全性。研究中我国食管癌患者约占50%，其他地区和国家入组患者的比例与全球食管癌流行病学分布基本一致。另外，在选择联合治疗方案和对照方案时，该研究充分考虑了中国以外地区的临床实践现状，兼顾了东西方食管癌类型差异，最大程度满足全球食管癌患者的临床需求。此外，此次全球多中心研究由中国学者牵头，体现了“中国方案”立足本土优势，最终优异的疗效数据不负众望，在攻克全球食管鳞癌患者困境上更进一步。
替雷利珠单抗成功在海外上市，代表我国创新药企成功打造创新出口药的决心和能力。替雷利珠单抗兼顾了我国及全球食管鳞癌患者的临床特点和治疗需求差异，为患者提供一个高效可及的治疗新选择，其临床价值不容忽视。此外，RATIONALE 302研究也是真正意义上首次由中国研究者担任Leading PI、结合了国内临床治疗需求的一项完全国际化的全球多中心Ⅲ期临床研究，这必将给我国研究者带来巨大的鼓舞和启示。随着近年来国内创新药市场不断加速内卷，国内药企基于价值转化和渠道拓展需求，迫切需要布局全球化战略。替雷利珠单抗的成功提醒中国创新药走向国际化的有效途径仍是聚焦源头创新，加强基础科研和投入，创造在全球临床研究设计和执行上与国际标准全面接轨的“中国方案”。
全线布局：
替雷利珠单抗助力食管癌规范化诊疗
徐全教授：近年来，免疫治疗已经成为了食管癌一线治疗的标准疗法，同时正不断向局晚期及围术期食管癌的治疗领域延伸探索。二线治疗方面的典型研究——RATIONALE 302研究[8]，结果显示无论是总人群还是PD-L1高表达人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长，死亡风险降低，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。拓展一线治疗领域，现今已有多项食管癌一线免疫治疗的III期研究取得阳性结果，成功改写了指南，使免疫治疗成为食管癌一线治疗的基础选择之一。RATIONALE 306研究[6]是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的Ⅲ期临床试验。该研究在今年美国癌症研究协会（AACR）年会上公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS、中位 PFS均优势明显，且安全性可控。基于RATIONALE 306 研究成果，替雷利珠单抗获得国家药监局（NMPA）批准新适应症：替雷利珠单抗联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌的一线治疗。在新辅助治疗探索方面，前述提及的TD-NICE研究[7]结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%。
替雷利珠单抗作为国产PD-1单抗的领航者，全价值链布局，覆盖了围术期到晚期后线，通过高质量的临床研究推动了其在不同阶段食管癌治疗患者中的应用。此外，替雷利珠单抗从我国食管癌流行病学特征出发，相较其他国产PD-1单抗纳入患者多局限于中国人群，替雷利珠单抗广泛纳入全球鳞癌患者，为西方国家的药品监督管理部门、研究者和临床医生提供更直接有力的证据，为“中国方案和中国创新药”走向规范化、国际化提供循证基石。
[1] Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2] 中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[3] Takashi Kojima, Manish A Shah, Kei Muro, et al. Randomized Phase III KEYNOTE-181 Study of Pembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer[J].J Clin Oncol. 2020;38(35):4138-4148.
[4] Jean-Philippe Metges, et al. First-line pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy in advanced esophageal cancer: Longer-term efficacy, safety, and quality-of-life results from the phase 3 KEYNOTE-590 study.2022 ASCO GI.
[5] Xu J, et al. Clin Cancer Res . 2020 Jun 19;clincanres.3561.2019.
[6] Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[7] Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18;103:106680. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106680.
[8] Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
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