随着2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会的圆满落幕，肺癌各个治疗领域多项研究纷至沓来，为临床医生带来了精彩纷呈的学术进展。【肿瘤资讯】特邀广西医科大学第一附属医院卜庆教授结合会议上的最新研究成果，为广大临床医生深入解读晚期和早期非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗领域的前沿进展。
本期特邀专家—卜庆 教授
广西医科大学第一附属医院肿瘤内科 医学博士，主任医师
中国南方肿瘤临床研究协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会第一届临床研究管理学专业委员会委员
广西临床肿瘤学会副秘书长
广西临床肿瘤学会肺癌专业委员会主任委员
广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
广西抗癌协会青年委员会副主任委员
广西医抗癌协会化疗专委会副主任委员
广西临床肿瘤学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广西肿瘤生物治疗专业委员会常务委员
广西癌症康复与姑息治疗专业委员会常务委员
广西医师协会肿瘤科医师分会常务委员
广西医师协会肿瘤化疗医师分会常务委员
广西肿瘤性疾病医疗质量控制中心肺癌专家委员会委员
多维探索，数项研究数据支持免疫联合策略更优疗效
卜庆教授：今年ESMO大会上报道了一项多中心回顾性研究[1]，该研究评估了帕博利珠单抗在IV期PD-L1高表达NSCLC患者中一线治疗的临床疗效。研究显示，具有PD-L1高表达的晚期NSCLC患者，在身体状态良好（ECOG PS 0或1）的情况下一线使用帕博利珠单抗时，可以获得更显著的总生存期（OS）获益。这一结果为帕博利珠单抗联合化疗作为晚期NSCLC PD-L1高表达患者的一线标准治疗提供了进一步数据支持。另一项II期PERLA研究探索了一线Dostarlimab联合化疗对比帕博利珠单抗用于转移性非鳞状NSCLC患者的疗效[2]。中位随访21个月时，Dostarlimab联合化疗组和帕博利珠单抗组的中位OS分别为19.4个月vs 15.9个月（HR=0.75）。该研究再次验证了免疫治疗联合化疗可作为驱动基因阴性晚期NSCLC的治疗方案，免疫治疗是此类患者的基石方案。
针对高龄患者，有研究探讨了使用帕博利珠单抗单药或联合治疗在老年NSCLC患者中的安全性和疗效[3]。结果表明，在≥75岁的NSCLC患者群体中，帕博利珠单抗治疗能带来积极的临床获益。与此同时，另一项回顾性研究发现[4]，老年患者通过免疫联合治疗可延长OS。此外，一项对PD-1/PD-L1抑制剂联合化疗对比单纯化疗一线治疗老年晚期NSCLC的随机试验进行的荟萃分析显示[5]：与单纯化疗相比，联合治疗与≥65岁的患者OS和无进展生存期（PFS）获益显著相关，这表明高龄患者并不是免疫治疗的禁忌人群。
对于TKI耐药后患者，既往IMpower150研究已显示出阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合双药化疗在EGFR-TKI耐药后患者中显示出PFS获益，后续开展的ORIENT-31研究也取得了阳性结果。今年ESMO大会上公布的ATTLAS研究是一项III期多中心、开放标签、前瞻性、随机对照研究[6]，旨在评估阿替利珠单抗＋贝伐珠单抗＋含铂双药化疗（ABCP）对比化疗（PC）用于EGFR-TKI/ALK-TKI治疗进展后患者的疗效和安全性。结果显示研究达到PFS主要终点，中位随访26.1个月时，ABCP组和PC组的中位PFS分别为8.48个月vs 5.62个月（HR=0.62，P=0.004），两组的客观缓解率（ORR）分别为69.5% vs 41.9%，两组的中位OS分别为20.63个月 vs 20.27个月（HR=1.01）。该研究前瞻性的进一步证实了IMpower150的结果，显示四药联合可缓解EGFR-TKI的耐药，是EGFR-TKI耐药后无靶向治疗选择患者的另一种治疗选择。Ⅲ期临床试验SAPPHIRE研究评估了Sitravatinib联合纳武利尤单抗对比化疗的疗效[7]。结果显示，两组中位OS分别为12.2个月 vs 10.1个月（HR 0.86，P=0.144）。遗憾的是，P值无统计学意义，研究未达到主要终点。免疫治疗耐药后的探索仍需更多研究数据。
另外，今年ESMO大会上，老药物的新联合模式——呋喹替尼＋信迪利单抗＋含铂双药化疗用于EGFR/ALK阴性非鳞状NSCLC患者一线治疗的一项Ⅱ期研究更新结果[8]。该研究共纳入26例患者，20例患者接受了至少一次基线后肿瘤评估，ORR和DCR分别高达80%和100%，我们期待四药联合模式未来有更好的生存数据。
新兴疗法在NSCLC领域进展显著，ADC、双抗类药物崭露头角
卜庆教授：今年的ESMO大会上，免疫治疗领域呈现了诸多新的发展，尤其是抗体药物偶联物（ADC）、双抗类药物，以及针对其他免疫通路新靶点领域。我们见证了这些领域的显著进展，并从会议上发布的几项研究中窥见前景。
今年ESMO大会上，ADC药物是热点关注和讨论的话题。TROPION-Lung01研究是靶向TROP2 ADC针对肺癌的首个Ⅲ期研究[9]，研究对比了Dato-DXd和多西他赛治疗经治晚期/转移性NSCLC的疗效与安全性。该研究达到了主要PFS研究终点，显示出具有统计学意义的差异，而PFS获益主要由非鳞癌患者驱动。Ⅱ期TROPION-Lung05研究同样表明[10]，Dato-DXd在经多线治疗的驱动基因阳性晚期NSCLC患者中表现出有希望的抗肿瘤活性，客ORR为35.8%。HER3 ADC药物的HERTHENA-Lung01研究也显示出HER3-DXd治疗EGFR-TKI及铂类进展的晚期EGFR突变NSCLC患者具有持久的临床疗效和颅内抗肿瘤活性[11]，中位OS为11.9个月，中枢神经系统（CNS） ORR为20%，为ITT人群带来了良好的临床疗效。
今年ESMO大会上，基于PD-1/PD-L1通路的双抗类药物也取得了一定进展。Ⅱ期KN046-209研究评估了KN046（PD-L/CTLA-4双抗）联合阿昔替尼一线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性[12]，38例患者的ORR为58.6%，PD-L1表达较高的患者具有更高的缓解率，中位PFS为8.345个月，中位OS尚未达到，这对于一线晚期NSCLC患者而言是令人鼓舞的数据。KN046-201研究评估了KN046用于既往EGFR-TKI治疗失败的转移性NSCLC患者的疗效和安全性，26例患者的ORR达到26.9%，疾病控制率为84.6%。中位PFS达到5.5个月，中位OS达到20.2个月[13]。PD-L1/TGF-β双抗SHR-1701联合贝伐珠单抗治疗经治晚期非鳞状NSCLC患者的研究中，中位PFS为6.2个月[14]，这相比传统化疗药物在晚期二线肺鳞癌患者中的PFS数据有所提高。PD-1/TIGIT双抗AZD293619以及PD-1/TIM-3双抗AZD778920治疗免疫治疗耐药晚期NSCLC的初步安全性尚可。我们期待后续关于疗效和生存期的数据报告[15，16]。此外，会上还公布了TACTI-002研究[17]，该研究探讨了抗原呈递细胞激动剂LAG-3抑制剂（Eftilagimod Alpha）联合帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的OS数据。截至2023年3月31日，所有患者无论PD-L1表达情况如何，均从治疗中获得了显著的生存获益。PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥50%患者群体的生存期未达到，TPS为1-49%患者的生存期为23.4个月，TPS≥1%的患者群体的生存期为35.5个月。去年10月，Eftilagimod Alpha联合帕博利珠单抗一线治疗NSCLC获FDA批准快速通道资格。除此之外，其他新药如IO102-IO103疫苗、ENPP1抑制剂、AXL抑制剂等联合帕博利珠单抗的治疗方案也展示出不同程度的疗效。这些进展不仅突显了免疫治疗领域的创新和发展，也为NSCLC患者提供了新的希望和治疗选择。因此，对于未来的研究和新药的开发，我们抱有巨大的期待。
综上所述，今年ESMO大会上免疫治疗领域的新药展现了强大的潜力和希望。随着未来的研究和数据报告，我们期待更多新药为NSCLC患者带来更多治疗选择和更好的预后。
从ESMO大会看创新治疗策略，‘夹心饼’模式引领早期肺癌免疫治疗新风向
卜庆教授：今年ESMO大会上，早期NSCLC免疫治疗领域公布了多项重要的研究进展，主要集中在"夹心饼"治疗模式，即免疫新辅助治疗、手术以及辅助治疗的结合。其中值得关注的研究包括RATIONALE-315、CheckMate-77T和KEYNOTE-671。
RATIONALE-315研究是一项评估Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者使用替雷利珠单抗联合含铂双药疗效与安全性的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验[18]。该研究主要集中在鳞癌人群，结果显示了显著的ORR和主要病理学缓解（MPR）改善，MPR率达到了56.2%（对照组为15.0%，P<0.0001），次要终点病理完全缓解（pCR）率达到40.7%（对照组为5.7%，P <0.0001）。较既往同类研究的MPR率和pCR率数值上有提高。CheckMate-77T研究是一项评估纳武利尤单抗“夹心饼”式研究方案（新辅助+手术+辅助治疗）的随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心Ⅲ期研究。主要终点是无事件生存期（EFS），并已观察到显著的EFS改善（NR vs. 18.4个月；HR=0.58；97.36% CI：0.42~0.81；P=0.00025）和pCR率提升（25.3% vs.4.7%）[19]。随机、双盲、全球多中心Ⅲ期研究KEYNOTE-671在2023 ESMO大会上公布了OS结果[20]，该研究的中位OS尚未达到，对照组的中位OS为52.4个月（HR 0.72，95% CI 0.56-0.93；P=0.00517），36个月OS率为71.3% vs 64.0%。同时，更新的EFS结果也显示，帕博利珠单抗可显著改善患者早期生存（中位EFS: 47.2个月 vs 18.3个月；HR 0.59），36个月EFS率分别为54.3% vs 35.4%。
目前围手术期的免疫治疗的临床研究模式主要有三种，新辅助免疫联合化疗（如CheckMate-816模式）、辅助免疫治疗（如IMpower010、KEYNOTE-091模式）以及新辅助免疫治疗后继续辅助免疫治疗（例如KEYNOTE-671、CheckMate-77T、RATIONALE-315模式），这些模式已被证实能够改善患者的EFS或DFS，其中帕博利珠单抗围手术期治疗适应症已获得FDA批准。总体而言，今年ESMO大会上，我们看到了大量研究积极布局早期肺癌围手术期治疗，我们期待更多研究结果的公布，将为可切除NSCLC患者带来更多的治疗选择。
[1]A. Piedra，et al. ESMO 2023.1476P.
[2]S. Peters，et al. ESMO 2023 ，Abstract LBA64.
[3]J. Sakakibara-Konishi，et al. ESMO 2023.1482P.
[4]Y.Y. Mao，et al. ESMO 2023.1489P.
[5]T. Landre，et al. ESMO 2023.1428P.
[6] M.Ahn et al. ESMO 2023.LBA67
[7] H. Borghaei，et al. ESMO 2023.LBA63
[8] Y. Shu，et al. ESMO 2023 Abstract 1494P.
[9]M-J. Ahn，et al. 2023 ESMO. Abstract LBA12.
[10]L. Paz-Ares，et al. 2023 ESMO. Abstract 1314MO.
[11]M.L. Johnson，et al. 2023 ESMO. Abstract 1319MO.
[12]Zhao Y，et al. 2023 ESMO. Abstract 1449P.
[13]C. Zhou，et al. 2023 ESMO. Abstract 1330P.
[14]R-H. Xu，et al. 2023 ESMO. Abstract 1026MO.
[15]M. Brandão，et al. 2023 ESMO. Abstract 1446P.
[16]Benjamin Besse，et al 2023ESMO， Abstract 1313P
[17]Carcereny E，et al. 2023 ESMO 1312MO.
[18]D. Yue，et al. ESMO 2023. LBA58.
[19]Cascone T，et al. ESMO 2023. LBA1.
[20]Spicer JD，et al . ESMO 2023. LBA 56.
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