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随着二代测序技术在临床上的广泛应用，越来越多突变频率较低的肺癌驱动基因突变被发现，靶向药物研究与应用范围从常见突变靶点向少见突变靶点扩大。纵观2023年，肺癌领域靶向治疗有许多重磅进展，除了传统的EGFR等优势靶点，包括BRAF、KRAS G12C等罕见靶点治疗也取得了突破性进展。而2023年，由吉林省肿瘤医院程颖教授等专家指导，中国抗癌协会肺癌专委会发布的《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》更是进一步规范了BRAF突变NSCLC的临床诊疗。为此，肿瘤资讯特邀程颖教授进行访谈，围绕2023年晚期肺癌靶向治疗领域的临床研究进展相关话题分享体会，指导临床实践，展望未来应用前景。
享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家
吉林省癌症中心主任
吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会副主任委员
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
2023年临床医学领域“全球高被引科学家”
一、BRAF突变领域捷报频传，NSCLC罕见突变靶向治疗迎来曙光
程颖教授：靶向治疗是肺癌治疗历史上的突破性进展，极大的改善了患者的预后。2023年NSCLC靶向治疗领域也有许多重磅研究发布，为肺癌临床诊疗带来了新的选择。
BRAF基因突变在NSCLC的发生率为1.5%~3.5%，BRAF V600约占所有BRAF突变的30%-50%，而BRAF V600E是其中最常见的突变类型。2017年6月FDA批准达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗BRAF V600E突变NSCLC适应症，让BRAF成为肺癌可靶向治疗的驱动基因。2022年3月NMPA也批准这种双靶联合治疗用于BRAF V600突变的中国NSCLC患者。
2023年BRAF突变领域更是取得了里程碑式进展，CSCO指南将达拉非尼+曲美替尼一线治疗BRAF V600突变NSCLC作为I级推荐，成为BRAF V600 突变晚期NSCLC患者首选的一线标准治疗。此外，对于一线尚未使用靶向的BRAF V600 突变晚期NSCLC患者，进展后的后线治疗也将双靶治疗作为I级治疗方案推荐。针对既往国内并无BRAF突变NSCLC诊疗相关的规范化共识的现状，2023年4月中国抗癌协会肺癌专业委员会专家组整合国内外BRAF突变相关的指南共识和现有的临床研究结果，结合我国BRAF突变的NSCLC诊疗经验，制定了《中国晚期非小细胞肺癌BRAF突变诊疗专家共识》，这是我国首部指导肺癌BRAF突变的诊疗共识，其针对BRAF突变的诊断、检测、治疗等给出了详细建议，对于BRAF突变的临床实践具有重大的指导意义。
在检测方面，《共识》推荐对于无论鳞癌或者腺癌的NSCLC患者，都应该进行BRAF突变相关的检测，基因测序是目前推荐的金标准。另外，《共识》推荐采用组织学方法进行基因检测，包括PCR、二代的多基因Panel检测。病理学专家也提出在没有足够组织进行基因检测时，可以采用免疫组化方法作为补充筛查。近年液体活检发展得也十分迅速，组织不够或无法获取时也可以使用外周血标本进行BRAF基因突变检测。
在治疗方面，《共识》推荐针对BRAF突变NSCLC的靶向治疗方案，也就是达拉非尼联合曲美替尼（D+T）的双靶方案。BRF113928研究是一项在晚期BRAF V600突变NSCLC患者中，探索“D”或“D+T”方案疗效与安全性的多队列、多中心、开放性Ⅱ期试验。研究结果显示，初治和经治患者使用D+T的ORR分别达到了64%和63%，初治患者的mPFS和mOS分别达到了14.6个月和24.6个月。在中国患者的临床研究中，D+T方案ORR达到75% ,与全球患者获益保持一致。2021年ESMO公布的63051例大样本真实世界回顾分析中，接受D+T方案治疗后患者OS达29.3个月，这都是相当不错的成绩。
2023年欧洲肺癌大会（ELCC）进一步公布了D+T方案用于中国BRAF突变NSCLC患者的真实世界研究数据。结果显示，D+T一线治疗的中位PFS长达25个月，12个月PFS率为67%，24个月PFS率为52%，超过半数患者服药超过2年依旧具有临床获益。而化疗和免疫治疗等其他治疗方案的中位PFS仅为8~11个月，提示D+T双靶联合治疗为中国BRAF V600突变NSCLC患者的最佳治疗方案。
基于上述多项突破性进展，D+T双靶治疗BRAF V600突变晚期NSCLC，已被多个指南推荐为一线标准治疗。同时，在国内获批不到一年就成功进入新版国家医保目录，大大提高了药物可及性，深度惠及广大肺癌少见靶点患者。
二、从“少见”到“看见”，NSCLC少见突变研究不断发力
程颖教授：2023年在NSCLC罕见及少见突变领域，除了BRAF突变外，ALK、ROS1、MET、KRAS G12C、RET以及HER-2基因也有许多重磅研究发布。
1. ALK基因融合
ALK基因融合在NSCLC的发病率约3%-7%，第一代ALK-TKI克唑替尼作为first-in-class创新药于2011年获FDA批准成为首个上市的靶向药物，随后ALK基因融合作为钻石突变引起各大药企的关注，以阿来替尼为代表的第二代ALK-TKI包括塞瑞替尼、布格替尼、恩沙替尼、依奉阿克等进一步改善了ALK融合患者的生存，为ALK融合患者走向慢病化做出重要贡献，而第三代的洛拉替尼其潜在的抗肿瘤活性更强，中枢神经系统穿透性更高，抗ALK突变谱更广，不但为靶向耐药患者带来新的选择，其一线治疗的3年PFS率达64%，有望为晚期ALK突变患者生存带来前所未有的高度。
2023年国产ALK-TKI再次引起关注，新型二代ALK-TKI伊鲁阿克于2023年6月NMPA获批上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或不耐受的ALK阳性NSCLC患者。2023年WCLC报道了伊鲁阿克一线治疗的III期研究结果（INSPIRE），与克唑替尼相比，伊鲁阿克一线治疗ALK融合NSCLC患者显著改善了PFS，为ALK阳性患者带来更多药物选择。此外，第四代的ALK-TKI研发被寄予厚望，目前已成功进入临床试验阶段，TPX-0131和NUV-655作为第四代ALK抑制剂，临床前研究显示可以克服多种ALK耐药突变，期待未来让这类钻石突变人群实现更大的突破。
2. ROS1基因融合
ROS1融合在NSCLC的发病率约1%-2%，ROS1和ALK的激酶结构域具有高度的同源性。2016年FDA批准第一款ROS1融合靶向药物克唑替尼治疗NSCLC的适应症，克唑替尼治疗ROS1阳性患者的ORR和PFS分别为72%和19.3个月（PROFILE1001）。基于ALKA-372-001、STARTRK-1、STARTRK-2三项研究的汇总分析结果，2019年FDA批准恩曲替尼治疗ROS1融合NSCLC的适应症，更新数据显示恩曲替尼一线治疗ROS1融合患者的ORR和PFS分别为68.7%和17.7个月，同时对于脑转移患者恩曲替尼同样显示了较好的颅内抗肿瘤活性，但对于克唑替尼耐药人群，恩曲替尼疗效并不尽如人意。
2023年ROS1靶点迎来更加强效的新一代ROS1/NTRK抑制剂，2023年WCLC会议TRIDENT-1研究更新了repotrectinib（瑞普替尼）数据，在TKI初治患者repotrectinib确认的ORR达79%，PFS为35.7个月，而在接受过一种TKI且未接受过化疗的患者中，确认的ORR也达到38%，中位PFS为9.0个月。在2023年11月，FDA正式批准repotrectinib上市，用于治疗局部晚期或转移性 ROS1 阳性NSCLC患者，这是全球首款获批上市的第二代抑制剂，其一线治疗的疗效数据更优，同时为ROS1靶向耐药人群带来新的治疗选择。此外，其他新一代的ROS1抑制剂如Taletrectinib、Unecritinib也已经显示了令人鼓舞的初步疗效，未来值得期待。
3. MET基因改变
NSCLC中的MET失调包括METex14跳跃突变（3%-4%）、MET扩增（5%-20%）和MET过表达（24%-50%）。MET-TKI抑制剂分为非选择性的1a类抑制剂（如克唑替尼）和选择性的1b类抑制剂（如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等）。2020年和2021年FDA相继批准卡马替尼和特泊替尼治疗METex14跳突适应症，NMPA也于2021年批准赛沃替尼的适应症，成为首个在中国获批上市的MET靶向药物。
2023年MET领域靶向治疗也有许多重磅研究发布，GeoMETry-III 研究探索了MET抑制剂卡马替尼对比多西他赛在二线或三线中治疗METex14跳突NSCLC的疗效和安全性。2023 ESMO大会公布的研究数据显示，MET抑制剂在既往经治NSCLC患者中的疗效明显优于化疗，结果令人惊艳。除此之外，METex14跳突NSCLC的一线治疗研究数据也同样精彩。2023年 WCLC大会公布了VISION研究亚洲MET ex14 跳突 NSCLC患者中的长期随访数据，结果显示，特泊替尼在亚洲患者中也显示出了明显的临床获益，或能为亚洲MET ex14 跳突 NSCLC 提供更多的治疗选择。同样地，2023年 WCLC大会还公布了赛沃替尼一线治疗局部晚期或转移性MET ex14跳突NSCLC患者的疗效、安全性和耐受性，结果显示，MET抑制剂一线治疗MET ex14跳突NSCLC患者具有良好的疗效。此外，2023年MET抑制剂再次迎来上市热潮，NMPA相继批准MET抑制剂谷美替尼、伯瑞替尼、特泊替尼获批上市，为中国MET ex14跳突人群带来更多可及靶向药物。
MET扩增是目前EGFR靶向耐药后的研究热点，既往研究显示EGFR和MET TKI的双靶治疗具有较好的初步疗效。2023年WCLC报道INSIGHT 2这项II期研究结果，奥希替尼联合特泊替尼用于一线奥希替尼进展后MET扩增的EGFR突变NSCLC患者的ORR为50%，PFS 5.6个月，OS 17.8个月，值得进一步探索。此外，针对MET过表达人群，MET ADC药物Telisotuzumab vedotin也展现了良好的初步疗效，目前III期研究（NCT04928846）也在进行中，未来值得期待。
4. KRAS G12C突变
KRAS G12C突变在西方肺腺癌的发生率约为14%，在中国肺腺癌的发生率约为3%。2021年5月第一款靶向KRAS G12C的“first-in-class”药物Sotorasib获批上市，KRAS G12C开始成为可精准治疗的靶点。2022年12月第二款靶向药物Adagrasib获批上市，丰富了临床治疗选择。尽管KRAS G12C实现突破，由不可成药变成可靶向治疗，但两款药物的ORR在40%左右，PFS约为6.5个月，疗效并不尽如人意。
2023年多款KRAS G12C抑制剂如D-1553、IBI351、JDQ443、GDC-6036、LY3537982等创新型药物首次报道或更新了研究数据，结果显示新型的KRAS G12C抑制剂可能具有更好的疗效和安全性，未来结果值得期待。针对KRAS突变患者，联合治疗也是重要的探索方向，2023 年ESMO大会报道KRYSTAL-7这项II期的研究，adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗疗效令人鼓舞，尤其在PD-L1高表达人群中疗效更优。今年的一项单臂研究（CodeBreak101）报道了Sotorasib联合培美曲塞和卡铂的疗效，一线治疗的ORR为65%，联合治疗的策略可能为KRAS G12C人群带来更大的希望。KRAS G12C靶向治疗耐药机制的探索也是目前研究的热点，克服耐药的策略主要包括联合共靶向KRAS通路的药物以及联合作用于肿瘤及其微环境的药物等。2023年WCLC会议上公布KontRASt-01研究结果，KRAS G12C抑制剂JDQ443联合SHP2抑制剂显示较好的疗效，未来这些联合治疗策略有望克服KRAS抑制剂耐药难题，进一步改写KRAS阳性晚期NSCLC患者治疗格局。
除了KRAS G12C突变以外，2023年ESMO会议公布KRAS G12D抑制剂HRS-4642的I期研究结果，在10例NSCLC患者中，1例达到PR，DCR达90.0%，62.5%的患者靶病灶缩小，HRS-4642在KRAS G12D突变的晚期实体瘤中显示出可耐受的安全性和初步的抗肿瘤活性。泛KRAS抑制剂是另一种有前景的靶向药物，RMC-6236是一种first-in-class泛KRAS抑制剂，临床前研究显示在多种KRAS亚型中肿瘤发生深度和持续消退，2023年ESMO会议报道在携带KRAS G12D，G12V，G12R，G12A或G12S的经治NSCLC患者中（n=40），ORR达到38%，DCR为85%，未来更多类型的KRAS突变患者将从靶向治疗中获益。
5. RET基因融合
RET融合在NSCLC中发生率约为1%～2%，2020年FDA批准了两款RET抑制剂塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib））治疗RET融合的适应症，更新的数据显示两款靶向药物ORR无显著差异，在经治人群和初治人群的ORR分别在60%和80%左右，而对于脑转移人群，塞普替尼则显示了更高的颅内缓解率。
尽管靶向治疗显著提高了RET融合患者的疗效，但一线治疗与化疗±免疫治疗相比，是否更具优势仍不明确。LIBRETTO-431研究是一项全球多中心、随机对照III期研究，评估塞普替尼对比化疗±帕博利珠单抗一线治疗RET融合NSCLC患者的疗效，2023年ESMO公布结果显示塞普替尼组和对照组的中位PFS分别为24.8个月和11.2个月（HR 0.46，P<0.001），两组ORR分别为84%和65%，塞普替尼显著改善了ORR和PFS，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》，奠定了塞普替尼成为RET融合NSCLC一线治疗的优选治疗策略。
6. HER-2突变
在NSCLC中HER-2改变包括基因突变（2%-4%）、基因扩增(10%-20%)和蛋白过表达(6%-35%)，其中肺癌领域的进展主要为HER-2突变患者。2022年8月FDA批准HER-2 ADC药物德曲妥珠单抗治疗经治HER-2突变晚期NSCLC患者的适应症，成为肺癌领域第一个获批的ADC药物。
德曲妥珠单抗获批主要基于DESTINY-Lung01和DESTINY-Lung02两项研究成果，在2023年ESMO会议更新了两项研究脑转移人群数据，提示伴或不伴有脑转移的患者接受德曲妥珠单抗的全身缓解率相似，且颅内的 cORR 分别为50%（5.4 mg/kg）和30%（6.4 mg/kg），研究结果进一步证实了ADC药物在脑转移人群中的疗效。2023年WCLC大会更新了DESTINY-Lung02研究数据，结果显示在总人群中两个剂量组均表现出具有临床意义的疾病缓解，并且与6.4mg/kg组相比，5.4 mg/kg组的安全性更优。2023年ESMO ASIA会议公布了亚洲人群数据，显示亚洲人群数据与总人群具有一致获益趋势，这些结果进一步夯实了德曲妥珠单抗在HER-2突变NSCLC患者中的疗效和安全性。
目前在中国正在开展注册性II期DESTINY-Lung05研究（NCT05246514），该项研究目前入组已经完成，计划在明年AACR会议上报告中国人群的数据。同时德曲妥珠单抗正在向一线进发，III期DESTINY-Lung04研究旨在评估德曲妥珠单抗vs帕博利珠单抗+化疗一线治疗NSCLC患者的疗效和安全性，研究正在进行中。不仅如此，ADC药物联合免疫治疗也展现出广阔前景，一项I期临床试验（NCT04042701）旨在评估德曲妥珠单抗联合帕博利珠单抗在HER-2过表达或突变NSCLC患者中的疗效和安全性，为HER-2异常NSCLC提供新的治疗思路。此外，多个国产HER-2 ADC药物例如SHR-A1811、RC48、ARX788、A166、FS-1502、DB-1303、TAA013等临床研究正如火如荼开展，未来将为中国患者提供更多可选择的治疗药物。
总之，2023年NSCLC罕见突变靶向治疗无疑取得了许多突破，颠覆传统治疗格局，多个罕见靶点均取得了里程碑式进展。相信，未来随着更多研究的深入，NSCLC罕见突变有望进一步发展。
三、EGFR治疗策略进一步优化，NSCLC患者生存进一步改善
程颖教授：近年来，EGFR突变肺癌一直是临床研究热点，一系列EGFR TKI的问世也显著改善了晚期NSCLC患者的生存，颠覆了NSCLC传统治疗的格局，成为了晚期EGFR阳性NSCLC标准治疗方案。2023年，除了BRAF等罕见突变，EGFR等传统优势靶点的治疗也有许多重磅研究发布。随着临床研究的进一步深入，EGFR阳性NSCLC靶向治疗的策略也进一步得到优化，NSCLC患者生存也会进一步改善。
1. EGFR基因敏感突变
EGFR基因是肺癌第一个可靶向治疗的驱动基因，2003年第一款“first-in-class”靶向药物吉非替尼横空出世让大家领略了靶向治疗的神奇疗效，2009年IPASS研究引领肺癌走向精准靶向治疗之路。随后十余年间EGFR-TKI经历了更新迭代以及克服耐药、联合治疗等多层次的探索，随着近期五项III期研究一致显示三代EGFR-TKI一线治疗具有更优的PFS，奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、Lazertinib等在国内外相继获批，三代EGFR-TKI单药治疗奠定了EGFR敏感突变患者的基石地位。但几项III期研究显示三代TKI单药治疗的PFS均约为20个月，疗效再次达到了瓶颈，为了进一步提高疗效，克服和延缓靶向耐药，三代TKI的多种联合治疗策略进行了探索。
2023年多项三代TKI的联合治疗策略公布了研究结果，2023 WCLC大会首次报道了三代TKI联合化疗的III期研究数据，FLAURA2研究中期结果显示，相较于奥希替尼单药治疗，奥希替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者具有更长的PFS（25.5个月 vs 16.7个月），尤其在脑转移人群和EGFR L858R突变人群获益更为显著。2023ESMO ASIA会议FLAURA2研究公布中国人群与全球数据一致，为中国晚期EGFR突变人群带来新的一线治疗选择，尤其对一些特殊人群提供了个体化的治疗方案。
三代TKI与EGFR/MET双抗的联合今年也引起了关注，2023 ESMO大会公布的MARIPOSA研究是一项随机、对照III期研究，直接对比Amivantamab联合Lazertinib和奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。结果显示，与奥希替尼相比，Amivantamab联合Lazertinib可显著延长患者的PFS，并降低患者疾病进展或死亡风险达30%。这一研究在疗效上改善了一线EGFR敏感突变NSCLC患者的PFS，为此类患者一线治疗提供了一项新的治疗选择。不过联合治疗的安全性较差，临床上仍需要仔细权衡。此外，2023ESMO会议报道了三代TKI联合抗血管治疗的两项II期结果，在大分子抗血管药物方面，奥希替尼联合雷莫西尤单抗与奥希替尼单药相比并无PFS的获益；而在小分子抗血管TKI方面，阿美替尼联合阿帕替尼对比阿美替尼单药，PFS虽有获益优势但并没有统计学差异，这种联合治疗策略还需要进一步的探索。
在EGFR-TKI耐药方面也进行了多元化的探索，2023ESMO会议公布MARIPOSA-2III期研究结果显示，针对奥希替尼耐药人群，与标准化疗相比，Amivantamab+化疗和Amivantamab+Lazertinib+化疗均改善了PFS，但这种联合治疗策略的毒性问题同样值得重视。除此之外，HER3 ADC药物HER3-DXd和TROP2 ADC药物SKB264在TKI耐药人群均展现了良好的前景，目前III期研究（NCT05338970）、（NCT05870319）正在进行中，进一步评估ADC药物在EGFR-TKI耐药人群中的疗效和安全性。目前，针对EGFR-TKI耐药仍有多种创新型药物的早期临床研究正在进行，未来有望进一步提升EGFR突变患者的生存。
2. EGFR 20ins突变
EGFR 20ins突变是一种难治的EGFR突变亚型，约占EGFR基因突变的5%-12%。2021年5月FDA批准EGFR/MET双抗Amivantamab用于含铂化疗失败的EGFR 20ins突变的晚期NSCLC患者，开启了EGFR 20ins靶向治疗之路。随后在2021年9月FDA批准首个小分子TKI药物莫博赛替尼（Mobocertinib）用于治疗EGFR ex20ins 突变患者，EGFR 20ins迎来了创新药物研发的热潮。
2023年EGFR 20ins突变的研究进展有遗憾也有惊喜，2023年1月NMPA批准莫博赛替尼用于治疗含铂化疗失败的NSCLC患者，成为国内首个获批 EGFR ex20ins 突变的药物。但莫博赛替尼进军一线的道路充满坎坷，2023年7月武田公布莫博赛替尼III期确证性研究（EXCLAIM-2）因无疗效获益而终止，并在2023年ESMO ASIA会议报道了具体数据，结果显示在初治EGFR ex20ins人群中，与标准化疗相比，莫博赛替尼没有PFS获益。由于确证性III期研究的阴性结果，武田制药与FDA商议将在美国启动莫博赛替尼的主动退市。但与此同时作为EGFR 20ins的“first-in-class”药物Amivantamab一线治疗获得了突破，2023年ESMO会议报道III期研究（PAPILLON）数据，结果显示与标准化疗相比，Amivantamab联合化疗一线治疗初治EGFR 20ins突变晚期NSCLC患者，显著改善了PFS和ORR，研究结果发表在《新英格兰医学杂志》，未来将改变EGFR 20ins突变患者的一线治疗格局。
2023年EGFR 20ins领域另一重要进展是首个国研的靶向药物舒沃替尼上市，舒沃替尼是一款被称为潜在“best-in-class”的EGFR 20ins TKI药物，2023年ASCO报道其在经治人群中确认的ORR达60.8%，显著高于既往靶向治疗的疗效（ORR约30-40%），2023年8月NMPA批准舒沃替尼治疗EGFR ex20ins的适应症，2023年ESMO会议报道舒沃替尼一线治疗EGFR 20ins突变晚期NSCLC的ORR达到了78.6%，目前舒沃替尼一线治疗的III期研究正在进行中。除此之外，CLN-081、YK029A、伏美替尼等创新药物也显示了极具前景的初步疗效，还有多款靶向药物如Zipalertinib、BEBT-109、安达替尼、APL1898、FWD1509、HS-10376、LNG-451等正在研究阶段，未来有望为这类患者提供更多可选择的治疗药物。
总结
2023年，肺癌靶向治疗仍然硕果累累，在多个驱动基因领域取得了突破性进展，靶向联合治疗策略以及如何克服延缓耐药是靶向治疗重要的探索方向，创新型药物的研发，新一代靶向药物的问世为晚期肺癌患者的长期生存带来更多希望。未来，随着对NSCLC疾病了解程度的加深，以及更多精准治疗临床研究的出炉，相信肺癌患者的生存有望进一步改善。
审批码TML0015149-42490，有效期至2024-12-19，资料过期，视同作废
排版编辑：Lillian
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