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徐玲教授：畅谈HER2+早期乳腺癌诊疗经验，分享皮下制剂未来应用前景

2023年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，严重威胁着人类的健康，新型抗肿瘤药物的问世显著改善了乳腺癌患者的预后，近些年乳腺癌治疗领域的进展主要聚焦于CDK4/6抑制剂、新型抗体药物偶联物（ADC）和抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。【肿瘤资讯】特邀北京大学第一医院徐玲教授，为我们谈一谈HER2+早期乳腺癌的治疗现状，以及皮下制剂的未来应用前景。

HER2+早期乳腺癌系统治疗现状

最新癌症数据显示，乳腺癌已经成为最常见的恶性肿瘤。随着精准治疗时代的来临和治疗理念的不断深化，治疗方案的优化及精准化是近年来乳腺癌领域的研究热点。目前的治疗指南和共识都推荐，根据乳腺癌的分子分型进行相应治疗。乳腺癌中有15%~20%属HER2+乳腺癌，该类乳腺癌的临床特点是侵袭性强、预后差。

2006年，HER2靶向药物曲妥珠单抗被批准用于HER2+早期乳腺癌辅助治疗，成为了为乳腺癌治疗史上的里程碑事件之一。曲妥珠单抗的问世显著降低了HER2+乳腺癌复发风险，此后HER2+乳腺癌全面进入靶向治疗时代，70%的HER2+早期乳腺癌获得了治愈可能。然而，如何根据不同患者实施个体化治疗，在保证最大疗效的基础上兼顾安全性和可及性，是未来相当长一段时间HER2+早期乳腺癌治疗领域中亟需重点探索的问题。

曲妥珠单抗辅助治疗是HER2+早期乳腺癌治疗的基石。来自NCCTG N9831和NSABP B-31随机对照临床试验的联合分析结果表明，蒽环序贯紫杉类化疗联合曲妥珠单抗可降低患者40%的复发风险和37%的死亡风险，该治疗可保持患者长期获益，同时获益程度不因激素受体(HR)表达状态而改变。这些结果奠定了曲妥珠单抗作为HER2+早期乳腺癌标准治疗的基石地位。

乳腺癌治疗进入分子分型时代后，HER2+早期乳腺癌治疗策略的发展随着一系列抗HER2治疗药物的不断问世经历了多次变革。Neosphere研究率先开启了曲帕双靶治疗HER2+早期乳腺癌新辅助治疗权威格局，该研究的5年数据分析结果显示，曲帕双靶治疗可以带来无进展生存期（PFS）进一步的获益（86% vs 81%）。PEONY研究作为曲帕双靶亚洲人群Ⅲ期研究，进一步将曲帕双靶治疗从新辅助治疗延伸到辅助治疗领域。在PEONY的5年随访结果中，曲帕双靶联合多西他赛新辅助和辅助治疗的长期疗效终点无事件生存期（EFS）和无病生存期（DFS）的改善具有临床意义，并有良好的总生存期（OS）结果。基于上述循证医学证据，目前曲帕双靶已成为HER2+早期乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗的标准治疗选择。当然，除了曲帕双靶之外，ADC类药物在早期HER2+乳腺癌系统治疗中也有一定的应用。

同时，对于早期HER2+乳腺癌，早期系统治疗是实现乳腺癌治愈的关键，新辅助治疗的意义在于降期缩瘤、提高保乳率、获取药敏信息等，从而最大化提升治愈可能。因此新辅助治疗不能与辅助治疗割裂开。NeoALTTO研究对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合曲妥珠单抗的新辅助治疗早期HER2+乳腺癌进行了初步探索，其中位随访6.7年的结果显示，尽管联合治疗组相比曲妥珠单抗组显著提高了pCR率，但却未能带来EFS和OS获益（6年EFS率：74% vs 67%；6年OS率：85% vs 79%）。因此，该研究结果证实pCR率获益并非都能转化为长期获益，新辅助的获益并非都能延续到辅助阶段的获益。

随着新辅助治疗的开展，non-pCR患者预后不良越来越受到大家的关注，与达到pCR患者相比，non-pCR的HER2+乳腺癌患者复发和死亡风险更高，因此non-pCR逐渐成为辅助治疗新的关注重点。值得庆幸的是，一系列分子靶向治疗药物的问世填补了新辅助治疗后non-pCR患者后续治疗方案的空白，为这些患者带来了全面治愈的机会。

此外，药物价格和可及性也是临床医生和患者关注的方面，综合考虑患者经济因素、疾病特点为患者选择质高价优的治疗方案是每个临床医生面临的问题。

对此，徐玲教授表示：对于HER2+早期乳腺癌而言，目前国内已经跟上了国际治疗的脚步，并要求更好的生存和更高的生活质量。在国际大会和顶级期刊上，二十年来出现了诸多新型治疗药物，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1。这些药物的进步帮助提高患者的生存率，并且在药物剂型上的转变，如皮下制剂的应用，大大提高了患者生活质量，节约了医疗成本和医疗时间。

对于早期乳腺癌的治疗目标而言，追求患者生存期的同时，也要追求更好的生活，由此也对社会经济学效益提出更高的要求。

HER2+早期乳腺癌治疗展望

今年的ESMO BC、ASCO、SABCS等大会已相继召开，更新了一系列重磅研究。例如，PHERGain研究是一项帕妥珠单抗和曲妥珠单抗（HP）双药阻断HER2治疗早期HER2+乳腺癌的Ⅱ期临床试验（NCT5732164），试图探索无需化疗的治疗方案。在此研究的早期分析中，37.9%的患者达到了pCR，实现了第一个主要研究终点。

今年ASCO大会报告了第二阶段的研究终点，即B组中根据ITT分析接受手术患者的3年无复发生存率的结果，试图为早期乳腺癌的化疗减量治疗提供指导，根本性地解决化疗带来的副反应。研究表明，在HER2+早期乳腺癌患者中，帕妥珠单抗和曲妥珠单抗双药抗HER2治疗与化疗联合HP双药相比疗效相当，且安全性较高。约三分之一的患者可以不接受化疗而达到相似的治疗终点，同时显著降低了不良反应的发生。

徐玲教授表示：从治疗方案上来看，针对HER2+早期乳腺癌目前很难做出更大的变动或更新，以至影响治疗格局。因为抗HER2靶向药物和ADC等治疗药物在临床应用中已经相对成熟。然而，正如之前所提到的，药物制剂的剂型方面可能会使得日常护理或治疗过程中产生新的变化，这是需要关注的方面。

总结

曲妥珠单抗开创了HER2+乳腺癌里程碑进展，近年来随着一系列分子靶向药物的问世，早期HER2+乳腺癌的生存预后得到了显著改善，不过曲妥珠单抗依旧是早期HER2+乳腺癌系统治疗的基石。值得庆幸地是，2022年10月，中国国家药监局（NMPA）批准曲妥珠单抗注射液（皮下注射）剂型上市，革新HER2+乳腺癌治疗模式，正式开启了我国乳腺癌皮下便捷诊疗新时代。更令人欣喜的是，2023年12月13日曲妥珠单抗皮下制剂已正式纳入我国医保目录，并将于2024年1月1日正式执行，这将极大地降低乳腺癌患者的就医费用，缓解经济压力。我们也期待曲帕双靶皮下制剂在我国获批，在临床上也降低医生的用药顾虑，进一步推动便捷诊疗模式的发展，惠及更多HER2+乳腺癌人群。

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-Annie

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HER2+早期乳腺癌诊疗经验