【大国医者·时代之光】邱文生教授：打造更优治疗方案，让晚期食管癌患者“绝处逢生”

邱文生教授：食管癌是中国的高发癌症，全世界一半的患者都在中国。仅2020年，就有30余万人死于食管癌，死亡病例占全球的一半以上，是我国第4大癌症死亡类型^[1]。食管癌的症状隐匿且发展较快，我国食管癌绝大多数发现即中晚期，错过根治性手术切除的机会，所以治疗效果不好，长期生存和生活质量挑战较大。

食管癌包含食管鳞癌和腺癌两种主要组织学亚型，我国以食管鳞癌为主要亚型，约占总体发病率的90%^[2]。对于晚期食管鳞癌患者，过去仅依赖化疗，临床获益有限，中位总生存期（OS）仅为1年左右^[2]。迫切需要新的药物和治疗方案来延长患者的生存期。近年来，靶向治疗发展突飞猛进，然而由于食管癌本身的特殊性，食管癌治疗中以往靶向药物选择不多，效果也差强人意。但近年来，随着免疫药物的加入，食管癌的治疗效果得到了显著提高。目前，免疫+化疗的组合已经成为晚期食管鳞癌患者一线治疗的首选方案。令人欣喜的是，免疫战线仍在继续前移，逐步进军围术期术前新辅助治疗及术后辅助治疗。免疫治疗已经成为食管癌患者全线治疗的重要治疗选择，势必为患者带来了更长的生存获益。

然而，食管癌的治疗研究并非一帆风顺，仍面临诸多难题，例如：

1）“中国特色肿瘤”国际可参考经验不足。与西方国家食管腺癌为临床亚型为主不同，我国90%以上食管癌病理表现为鳞状上皮细胞癌，治疗上存在差异。如何针对不同地区患者肿瘤类型差异，对不同免疫敏感人群开展临床研究在国际上缺少一定的关注和实践。

2）免疫治疗尚有诸多应用谜团。例如，食管癌的精准治疗方面，选择合适的生物标志物，挑选出免疫治疗的优势获益人群，未来还需要更多的探索；对于肿瘤患者，免疫要达到怎样的稳态，才是最好的结果，食管癌免疫治疗用药剂量如何确定；免疫治疗与化疗、靶向治疗的联合和双免治疗的可行性摸索，以及各线序贯治疗策略的制定都是需要探索的课题。

3）早期/局晚期围手术治疗效果不佳。手术是可切除食管癌患者的主要治疗手段，目前对于肿瘤侵犯黏膜肌层或者黏膜下层患者，推荐行食管癌根治术；局部进展期患者推荐新辅助放化疗后再行食管癌根治术，但手术切除后食管癌患者复发率高，5年总生存率（OS）亟待提高。

邱文生教授：免疫治疗的出现打破了晚期食管癌化疗疗效“天花板”，并为晚期食管癌治疗注入了新的活力。随着美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）新版指南均推荐PD-1单抗用于食管鳞癌的二线治疗，标志着晚期食管鳞癌治疗正式进入免疫时代。

回溯食管癌近年来免疫治疗进展，食管鳞癌二线治疗的探索始于KEYNOTE-181研究^[3]，首次证实了免疫单药二线治疗效果优于单药化疗，随后ATTRACTION-3研究^[4]和ESCORT研究^[5]、RATIONALE 302研究^[6]都在食管癌二线治疗范围内进行了有益的循证探索。随着《2020 CSCO食管癌诊疗指南》的发布，免疫治疗正式成为国内晚期食管鳞癌二线及以上的标准治疗方案。

RATIONALE 302是一项全球、随机、开放性的Ⅲ期研究（NCT03430843），研究表明，替雷利珠单抗延长了既往接受过全身治疗的局部晚期或转移性食管鳞癌患者的生存期且没有发现新的安全风险。替雷利珠单抗及其全球研究数据得到了国际认可，该药于今年9月在欧洲成功获批用于治疗食管鳞癌，成为首款海外上市的中国PD-1，这是我国原研创新药走向国际新的里程碑。

在一线治疗探索方面，KEYNOTE-590研究^[7]首次将免疫治疗从晚期二线推进到一线治疗，突破了近50年来晚期食管癌一线治疗以化疗主导的治疗瓶颈。随后，RATIONALE 205研究^[8]结果证实了替雷利珠单抗联合化疗可以快速起效，持久作用，从而为晚期食管鳞癌患者的一线治疗带来获益。RATIONALE 306研究^[9]是另一项由中国学者牵头开展的全球多中心重磅研究，研究表明，替雷利珠单抗联合化疗总生存及无进展生存时间（PFS）获益更优，达历史高值，突破了当前免疫联合化疗一线治疗食管鳞癌的研究数据，且可不受化疗方案影响。

关于局晚期食管癌，对于可切除手术的患者指南中更多推荐行新辅助治疗。近年来食管癌围术期免疫治疗的探索也成为新的研究热点。TD-NICE研究^[10]是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%，期待后续完善大型Ⅲ期临床研究进一步验证，相信必将在未来改写临床治疗格局。

总体而言，免疫治疗正在改变晚期食管鳞癌化疗方案有限且预后差的治疗格局，食管癌的免疫治疗已经成为全球关注的热点。但不可否认，相比肺癌等其他瘤种，食管癌免疫治疗为患者带来的生存获益仍有很大提升空间。诸如精准治疗，原发性耐药、超进展以及严重不良反应，免疫治疗的强度和应用时间等问题，仍需要我们在现有研究基础上进一步探索，积累更多临床和循证医学依据。

邱文生教授：早在2012年前后，荷兰CROSS研究^[11]及中国的NEOCRTEC 5010研究^[12]，均以Ⅲ期RCT研究证实，术前同步放化疗（CRT）+手术较单纯手术改善可切除局晚期食管癌患者的生存。NEOCRTEC 5010研究中新辅助CRT组5年总生存率甚至达到了60%。研究表明，术前新辅助CRT对于肿瘤降期、消灭全身微小转移灶，并观察肿瘤对化疗方案的反应程度，以指导术后化疗及提高总生存期方面具有显著优势。因此，对于潜在可切除局部晚期食管癌患者，国内外指南推荐术前新辅助CRT治疗方案是金标准。但由于食管癌的生物学特性，极易转移复发，近年来随访发现，很多患者术后仍无法达到病理完全缓解（pCR）且复发风险高达33.7%^[13]。目前，突破局部晚期食管癌术后远处复发和远处转移困局、获得长期无病生存期（DFS）依旧是困扰临床的重要瓶颈。因此术后辅助治疗受到越来越多关注。

由于既往缺乏高级别循证医学证据，食管癌辅助治疗曾是一个极具争议的话题。2021年，发表在《新英格兰医学杂志》上的CheckMate-577研究^[14]改变了食管癌围手术期的治疗格局，该研究首次证实无论组织学类型如何，纳武利尤单抗辅助治疗在经新辅助放化疗联合根治性手术后仍有病理学残留（non-pCR）的食管癌及胃食管连接部癌的患者中获得了显著的DFS获益，尤其在鳞癌患者中有更高获益的趋势。基于CheckMate-577研究结果，美国食品药品监督管理局（FDA）与我国药品监督管理（NMPA）相继批准纳武利尤单抗应用于食管癌术后辅助治疗。这一获批将免疫治疗的窗口由晚期一线成功拓展至围手术期，为食管癌辅助治疗的进一步探索指引了方向。

鉴于免疫治疗在食管癌晚期一线和术后辅助治疗领域的强势进展，免疫治疗在新辅助治疗阶段亦展开了探索。方案涵盖免疫+同步放化疗、免疫+化疗以及免疫单药等。例如，在新辅助化疗联合免疫治疗中，TD-NICE研究的pCR率达到50%，降期率为75%，原发病灶的平均病理缓解率为77.7%(75.0-80.7%)；新辅助同步放化疗联合免疫治疗的PALACE-1研究^[15]，pCR率高达55.6%，但该研究样本量较小，仍需扩大样本量来进一步证实新辅助同步放化疗联合免疫治疗的疗效和安全性；还有术前新辅助免疫治疗联合术后免疫维持治疗的治疗模式也在探索中。越来越多的免疫治疗加入食管癌围手术期中，目前大多数的III期临床研究仍在探索阶段，期待早日探索出最优围手术期免疫治疗策略。