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【Lancet子刊】CD19 CAR-T细胞疗法在LBCL治疗里何去何从？国际学者解读细胞治疗产品临床应用中的关键问题（上）

2023年12月13日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在过去15个月内，针对CD19的嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法，包括axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和lisocabtagene maraleucel（liso-cel），已被批准作为高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的二线治疗，并对该病的挽救治疗策略产生了重大影响。在许多欧洲国家，对于那些首次化疗免疫疗法失败或在完成治疗后12个月内复发的LBCL患者，CAR-T细胞疗法现已成为标准的二线治疗方法。尽管高危LBCL患者临床应用CAR-T细胞疗法的适应症已明确，但在实际实施此治疗时仍需考虑几个问题。近期，Lancet Haematol杂志（IF：24.7）在线刊登了一篇综述，来自德国的学者提供了使用CD19 CAR-T细胞作为LBCL二线治疗的合理管理方法指导，涉及适用组织类型、年龄、合并症、肿瘤生物学限制、处理极其侵袭性肿瘤行为以及保持和桥接疗法的关键问题。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理，以飨读者。

符合条件的组织学亚型

临床问题

Axi-cel已经获得欧洲药品管理局的批准，用于治疗在完成一线治疗后12个月内复发或原发性难治性的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或高级别B细胞淋巴瘤（HGBCL）。尽管如此，Axi-cel尚未正式获批用于其他临床相关的大B细胞淋巴瘤（LBCL）。与此同时，Liso-cel也获得了相似的批准，并且其适应症还扩展到了原发性纵隔B细胞淋巴瘤（PMBCL）和3B级滤泡性淋巴瘤（FLBL），后者根据2022年的WHO分类，现在被称为滤泡性大B细胞淋巴瘤。然而，在TRANSFORM试验中接受CAR-T细胞治疗的392例患者中，仅有7例（约8%）患有PMBCL，而在92例患者中仅有1例（约1%）患有FLBL。这两种淋巴瘤亚型在ZUMA-7试验中均被排除。因此，二线CAR-T细胞治疗对PMBCL、FLBL和转化性惰性淋巴瘤的益处记录不足。

证据

目前的临床实践中，转化淋巴瘤、PMBCL和FLBL的治疗适应症很大程度上与DLBCL相同。尽管这些组织学类型在二线治疗试验中代表性不足，且在用于二线治疗的CAR-T细胞疗法的关键试验中也是如此，来自更大规模真实世界队列的证据显示，转化滤泡性淋巴瘤和PMBCL患者的预后并不劣于DLBCL。实际上，一项研究显示，与DLBCL相比，转化滤泡性淋巴瘤和PMBCL的早期治疗失败风险显著降低。与此一致的数据表明，在接受CAR-T细胞治疗的患者中，这些亚型的反应率和生存结果与DLBCL患者相似。

理由

尽管目前的证据很少，且仅限于接受二线以上治疗的患者，但现有信息一致表明，转化型滤泡性淋巴瘤或PMBCL患者从axi-cel治疗中获益的程度至少与 DLBCL 患者相同。CAR-T细胞疗法的获益也可能扩展到罕见疾病亚群，如FLBL和由其他惰性淋巴瘤转化的DLBCL，因为它们与DLBCL-NOS具有密切的生物学和临床相似性。但罕见DLBCL和富T细胞/富组织细胞LBCL等孤儿淋巴瘤亚型的情况不太清楚，也不清楚关键研究中明确排除的相关淋巴瘤亚型，尤其是原发性CNS淋巴瘤(PCNSL)和由慢性淋巴细胞白血病转化的DLBCL（Richter转化），后者中CAR-T细胞的疗效可能受到基础慢性淋巴细胞白血病克隆的免疫抑制特性的影响。与之相反，越来越多的证据表明系统性DLBCL的继发性CNS受累不影响CAR-T细胞治疗的结果。

建议

除了DLBCL-NOS和HGBCL之外，使用抗CD19 CAR-T细胞疗法作为二线标准治疗似乎也适用于PMBCL、从惰性淋巴瘤转化的DLBCL、FLBL和继发性CNS受累的DLBCL。相比之下，针对PCNSL、Richter转化和富含T细胞/组织细胞的LBCL的二线CAR-T细胞疗法最好仅在临床试验中给药。

年龄、合并症限制

临床问题

在ZUMA-7和TRANSFORM试验中，仅有主治医师评估符合自体造血细胞移植（HCT）条件的患者被纳入研究。尽管具体的符合条件标准未明确阐述，但已知心脏、肾脏、肝脏、脑或严重肺功能不全的患者被排除在外。ZUMA-7试验中并未设定年龄上限，招募了不超过80岁的患者；而TRANSFORM试验则将年龄限制在75岁以下。因此，对于那些患有上述疾病、年龄较大或通常被认为不适宜接受自体HCT的患者，将CAR-T细胞疗法作为二线治疗的普适性可能存在疑问。

证据

DLBCL的中位诊断年龄为66岁，约30%的患者在诊断时年龄超过75岁。这表明，选择适合老年患者的治疗方法至关重要。ZUMA-7试验中有28%的患者（51/180人），TRANSFORM试验中有39%（36/92人）大于65岁。研究表明，年龄超过65岁的患者在两项研究中接受CAR-T细胞疗法后的无事件生存获益并未受到影响。

然而，老年患者更关注治疗的毒性。ZUMA-1试验针对108例患者的亚组分析显示，65岁及以上患者出现3-4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征的比例（44%，12/27人）高于年轻患者（28%，23/81人）。此外，现实世界数据显示，接受axi-cel或tisa-cel治疗的65岁及以上患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征、严重的细胞因子释放综合征和感染的风险较高，这也导致了该年龄组的非复发性死亡率增加。尽管存在这些风险，但研究证明，接受抗CD19 CAR-T细胞治疗的老年患者的生存结果至少与年轻患者相当。这一结果显然与患者选择标准有关。尽管如此，目前仍然无法确定在LBCL治疗中使用CD19 CAR-T细胞疗法的具体年龄上限。

合并症在临床治疗中是一个常见的挑战，特别是当患者存在肾功能不全时。以Wood等人2022年的研究为例，271例接受axi-cel或tisa-cel治疗的患者中，有17例出现了肾功能不全（定义为估计肾小球滤过率<60mL/min/1·73m^2，其中包括2例正在接受透析的患者）。与149例肾功能正常的患者相比，这两组患者在无进展生存期或总生存期上的差异并无统计学意义。然而，不论基线肾功能如何，输注后发生急性肾损伤的患者预后均较差。一项回顾性单中心研究也支持了这一发现，并提出CAR-T细胞疗法甚至可能适用于肾移植受者。

一项针对1297例接受axi-cel作为二线治疗的LBCL患者的分析显示，中度至重度肾脏合并症（定义为血清肌酐>2mg/dL、正在透析或有肾移植史）与总死亡风险显著增加（风险比[HR] 2.1[95% CI 1.3–3.4]）。其他显著增加超额死亡率的合并症包括肝病（定义为肝硬化、胆红素>1·5倍正常上限，或AST/ALT比值>2·5倍正常上限；风险比[HR] 2.7[1.7–4.2]）和心脏病（定义为任何形式的冠状动脉病、充血性心力衰竭或心肌梗死病史，或射血分数≤50%；风险比[HR] 1.4[1.1–1.8]）。相比之下，肺部合并症和年龄对死亡率的影响不大。

在讨论自体造血干细胞移植（HCT）的资格时，ALYCANTE和PILOT试验提供了初步的证据。这些前瞻性的2期研究将axi-cel（在ALYCANTE试验中）和liso-cel（在PILOT试验中）列为不适合进行移植的LBCL患者的二线治疗方案，其缓解率与毒性反应和ZUMA-7和TRANSFORM试验中的CAR-T细胞组相似。这表明对于不适合接受HCT的患者，CAR-T细胞疗法可能是一个可行的治疗选择。

理由

移植适应症很难定义，并且可能与axi-cel适应症不同（反过来，后者可能与liso-cel适应症也不同）。

建议

高龄不应成为LBCL患者二线CAR-T细胞治疗的排除标准。相比之下，肾脏、肝脏和心血管合并症可能会影响死亡风险，因此应与其他已知影响结局的变量共同考虑，例如体能状态、肿瘤参数、老年评估、以及（如果经过验证）生物标志物评分。

临床热点话题：是否应该在二线CAR-T细胞疗法之前使用维持、桥接或挽救疗法？

维持和桥接可以定义为治疗干预措施，主要目的是为生产CAR-T细胞产品（桥接）所需的时间内保持患者病情稳定。这意味着对肿瘤相关症状的控制，并防止肿瘤对体能状态和器官功能，产生可能危及CAR-T细胞疗法的可行性或结果的效应。在存在巨大包块疾病患者中， CAR-T细胞制造所需的时间也可用于减轻肿瘤负荷，这反过来可以降低严重毒性的风险并提高CAR-T细胞治疗的成功率。然而，所有维持和桥接治疗的应用方式，应避免延长CAR-T细胞制备与回输的时间（表1）。

表1 在CAR T细胞疗法之前给予的治疗类型定义

相比之下，挽救性治疗的主要目标是诱导缓解，目的是在CAR-T细胞治疗前尽量减少肿瘤负荷和相关的促炎环境，通过改善肿瘤相关的体能状态损害和器官功能障碍，使患者有资格接受CAR-T细胞治疗，并消除肿瘤的占位效应。挽救性治疗可以在白细胞分离术前后进行，可能需要多个周期甚至多种方案并行，并可能导致白细胞分离术适应症和CAR-T产品输注时间的显着延长。

小结

CAR-T细胞疗法彻底改变了复发或难治性LBCL以及其他B细胞恶性肿瘤的治疗方式。然而，在二线治疗中应用CAR-T细胞的最佳管理需要仔细考虑各种与患者相关和治疗相关的因素。下一篇文章，我们将继续为大家介绍CAR-T细胞治疗前的维持治疗与桥接治疗。敬请期待。

参考文献

Dreger P,et al.CD19-directed CAR T cells as first salvage therapy for large B-cell lymphoma: towards a rational approach.Lancet Haematol . 2023 Dec;10(12):e1006-e1015. doi: 10.1016/S2352-3026(23)00307-1.

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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