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【ASH 前沿】邱录贵教授：非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib在CLL的应用前景

2023年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会年会 (ASH 2023) 已于12月12 日在美国加利福尼亚州圣迭戈圆满收官。作为全球血液领域规模最大、内容最为全面的顶级学术盛会，本届ASH一如既往地吸引了众多专家及学者的关注。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤。共价BTK抑制剂（BTKi）的出现改变了其治疗格局，改善了患者预后，但仍有部分患者会因疾病进展或不耐受而治疗失败。共价BTKi治疗耐药后患者应何去何从？这是各界重点关注的一个话题。

在此次ASH年会上，美国俄亥俄州立大学综合癌症中心Jennifer A. Woyach教授口头报告了BRUIN研究约随访30个月的结果，为既往经共价BTKi治疗患者的治疗带来了新的探索和可能性。因此，【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院血液学研究所血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任邱录贵教授就BRUIN研究进行解读，并深入探讨非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib在CLL的应用前景。

BRUIN研究：共价BTK抑制剂治疗后的 CLL/SLL 患者可从非共价BTKi——Pirtobrutinib获得生存获益

邱录贵教授：BRUIN研究是首个非共价BTKi——Pirtobrutinib开展的一项涵盖6个国家、27个中心的1/2 期研究，入组患者为既往接受共价BTKi治疗后复发/进展的CLL及其它成熟B细胞恶性肿瘤患者。基于此项研究FDA已批准Pirtobrutinib用于治疗既往接受过至少2线包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂在内的治疗的成人CLL患者。此次公布的约30个月的随访结果，主要是以下几个研究终点：独立审查委员会评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）以及安全性¹。整体而言，BRUIN研究结果是可喜的，具体数据如下：

• 在治疗反应方面，所有既往接受过共价BTKi治疗的患者ORR达82%。更令人可喜的结果是无论既往是否接受过BCL2抑制剂治疗ORR无明显差异，既往未接受过BCL2抑制剂治疗与既往接受过BCL2抑制剂治疗的ORR分别为83.1%、79.7%。

• 在PFS这一研究终点方面，中位随访27.5个月，总体患者的中位PFS为19.4个月。亚组分析显示，接受过BCL2抑制剂治疗患者的中位PFS短于既往未接受BCL2抑制剂治疗患者的中位PFS（15.9个月 vs 23.0个月）。

• 在OS方面，所有患者的预估2年OS率73.2%，既往是否接受过BCL2治疗的患者的OS数据与PFS相似，既往未接受BCL2治疗患者的预估2年OS率较高，为83.1%，接受过BCL2抑制剂治疗患者的预估2年OS率较低，为60.6%。

研究结果证实，共价BTK抑制剂治疗复发/进展之后继续使用非共价BTK抑制剂Pirtobrutinib能够为患者带来稳定的高获益，即使既往接受过BCL2抑制剂的治疗，应用Pirtobrutinib治疗依然能够有明显的生存获益。

BRUIN研究：Pirtobrutinib安全性、耐受性良好

邱录贵教授：BRUIN研究入组患者为既往接受过共价BTKi治疗失败的患者，此类患者经过多次治疗，中位既往治疗线数为4线。众所周知，越是晚期的患者体能状态越差，不仅存在耐药情况，而且一般状态也是越来越差，因此在这样一类经过重度治疗的复发/难治的CLL患者中≥3级的房扑/房颤的发生率为2%左右，证明Pirtobrutinib安全性良好。我们知道第一代共价BTKi即使在初治患者中房颤、出血的发生率也高于BRUIN研究的结果，因此，Pirtobrutinib是一种安全性、耐受性良好的药物。

BRUIN研究：固定周期Pirtobrutinib联合治疗方案为CLL患者带来新的治疗策略

邱录贵教授：第一代BTKi的上市开创了无化疗的分子靶向治疗时代。既往研究显示，BTKi单药治疗很难达到深度缓解，因此患者需要持续甚至终身服药。中国很多CLL患者是年轻患者，要求年轻患者长期服用抗肿瘤药物或许并非是最佳的治疗选择。

鉴于以上原因，我们开始探索有限治疗周期的治疗方案，在2018年，我们中心设计了一种“汉堡包夹心治疗方案”即伊布替尼联合免疫化疗FCR方案或BR方案，通过交替治疗的方法，实现有限周期的治疗。此研究正在长期随访中，ORR率为100%，中位随访已超过2年，只有2例P53功能异常的患者发生复发，其他患者目前均处于持续缓解，证明这一治疗方案至少在非P53功能异常的患者中具有有效性。

国际上也在这方面进行了很多探索，如BTKi联合BCL2的有限治疗周期治疗、BCL2联合奥妥珠单抗有限治疗周期治疗等。本届ASH上公布了Pirtobrutinib联合维奈克拉、利妥昔单抗（PVR）或Pirtobrutinib联合维奈克拉（PV）两个固定周期治疗方案治疗难治/复发CLL的结果²，两个联合治疗方案的结果令人鼓舞，如PFS方面，PV、PVR两方案18个月的PFS率分别为92.9%、80.0%。此外，这类联合治疗方案不仅可以克服耐受，而且实现了有限周期治疗，减少了治疗所诱导的克隆演变以及耐药的发生。这为难治/复发CLL患者应用有限治疗周期获得深度缓解提供了新的治疗方向。现有研究为小样本研究，未来还需进一步进行更大样本量的随机对照临床研究来证实Pirtobrutinib有效治疗周期方案在临床中的长期获益。

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索：耐药及克服耐药的探索永不止步

邱录贵教授：在肿瘤治疗当中，耐药是个永远的话题，亦是永远的研究热点。BTKi在血液领域是一个划时代的进步，使B细胞淋巴瘤实现了小分子靶向治疗，尤其在CLL、WM、MCL中取得了非常好的结果。但长期用药后，观察到相当一部分患者发生耐药。

BTKi耐药主要有以下几点原因：1）BTK激酶突变，基因的突变造成耐药。2）共价BTKi的结合位点是C481突变，C481突变是共价BTKi耐药最主要的原因。3）BTK的下游的通路PLC-γ2的突变也会产生耐药。除了以上这些原因外，肿瘤微环境的演化也会导致耐药的发生，这是目前研究的热点。

通过长期随访发现非共价BTKi治疗在部分患者也会产生耐药，而且耐药靶点跟共价BTKi的耐药的靶点不一致，提示BTKi在临床应用中是否需结合不同患者的生物学特征、遗传学背景进行选择，如先用共价BTKi还是先用非共价BTKi。从个人经验而言，若患者在诊断时无C481突变，可考虑应用共价BTKi，治疗失败后选用非共价BTKi，这种治疗策略可能使患者的总生存获益最大化。对于少部分病人特别高危患者，或应用共价BTKi治疗效果欠佳的患者，选择非共价BTKi作为一线治疗方案值得探索。

总体而言，如果CLL不能治愈，那么就存在不断探索、不断进行药物开发的空间。小分子靶向药物在慢性淋巴细胞白血病领域有可能实现统计学意义上的治愈，也就是即便患有CLL，其预期寿命也与未患CLL人群的寿命一致。对于老年、不可治愈性的疾病，统计学意义上的治愈是我们的追求目标。

专家简历

邱录贵教授

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组( IMWG)专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项
发表论文近500篇，其中SCI论文150余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项。
获省部级成果一等奖2项。

参考文献

1. ASH 2023 Oral 325: Pirtobrutinib in Post-cBTKi CLL/SLL: ~30 Months Follow-up and Subgroup Analysis With/Without Prior BCL2i from the Phase 1/2 BRUIN Study.
2. ASH 2023 Poster 3269: Fixed-Duration Pirtobrutinib Combined with Venetoclax ± Rituximab in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Updated Results, Including MRD Data, from the BRUIN Phase 1b Study

责任编辑：Elva
排版编辑：盐盐