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【大咖解读】黄海雯教授：阿可替尼治疗 R/R MCL II 期研究最终分析：长期用药安全性良好，疗效可持续

2023年12月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着多个 BTK 抑制剂的相继问世，以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）为代表的 B 细胞淋巴瘤患者的长期生存和生活质量得到了显著改善。今年 7 月 Haematologica 杂志在线发表了阿可替尼单药治疗复发/难治性 MCL II 期研究的最终分析，肿瘤资讯特邀苏州大学附属第一医院黄海雯教授对研究内容进行解读及点评。

阿可替尼单药治疗 R/R MCL II 期研究最终分析和 OS 数据，含不良预后亚组分析

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），多数患者一线治疗后发生疾病复发。母细胞变异型，占 MCL 患者总数的不到 20%，与高增殖指数有关，危险分层高危，预后不佳。母细胞变异型的 MCL 患者标准化疗较难获得持续缓解或长期生存。套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分高危和 Ki-67>30%同样是 MCL 的高危因素。既往报道显示，MIPI 评分高危患者的 5 年总生存（OS）率仅 35%，远低于低危和中危患者（5 年 OS 率分别为 81%和 63%）。阿可替尼单药用于 R/R MCL 的长期随访数据显示，阿可替尼在母细胞变异型 R/R MCL 患者中的 ORR 与总人群基本相当，或可为这部分高危 R/R MCL 患者带来新的治疗选择。

研究背景

MCL 预后较差，几乎所有患者最终都将经历疾病复发，需要接受多线挽救治疗。多项研究表明 BTK 抑制剂对包括 MCL 在内的多种 B-NHL 疗效显著。阿可替尼是一种高选择性二代 BTK 抑制剂，基于 ACE-LY-004 II 期研究（NCT02213926）先后在美国和中国获批用于 R/R MCL。长达 38.1 个月的长期随访显示，阿可替尼长期用药安全性良好，疗效可持续。在此更新阿可替尼 100mg BID 在 R/R MCL 患者中的最终 OS 分析和长期随访安全性数据。

研究方法

ACE-LY-004 研究是一项开放、多中心、II 期研究，旨在评估阿可替尼单药在 R/R MCL 患者中的有效性和安全性。主要入选标准为：1）年龄≥18 岁；2）确诊为 MCL，存在 t(11;14)(q13;q32)或 cyclin D1 过表达；3）既往接受过针对 MCL 的 1-5 线治疗，且未暴露过 BTK/BCL-2 抑制剂；4）具有淋巴结可测量病灶（至少 1 处淋巴结长径≥2.0cm 且垂直短径 ≥1.0cm）；5）ECOG 0-2 分。主要研究终点为研究者基于 Lugano 标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括研究者评估的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、OS 以及安全性。

研究结果

截至 2020 年 12 月 4 日，共纳入 124 例患者。入组患者中位年龄 68 岁，37.1%的患者基线最大淋巴结≥5cm；71.8%的患者存在结外受累；21.0%为母细胞变异型/多形性；16.9% MIPI 评分高危；25.5% Ki-67≥50%。26.6%的患者既往有心脏病史，其中 6.5%既往有房颤病史； 45.2%的患者既往有高血压病史。中位治疗线数为 2 线（范围：1-5），52.4%的患者既往接受过至少 2 线治疗。中位随访 38.1 个月，54 例（43.5%）患者接受阿可替尼治疗超过 24 个月， 14 例（11.3%）超过 60 个月；18 例（14.5%）仍在接受阿可替尼治疗；所有患者的中位剂量强度为 98.6%。中位随访 38.1 个月，总人群的 ORR 为 81.5%（95%CI：73.5%，87.9%），完全缓解（CR）率为 47.6%（95%CI：38.5%，56.7%）。中位 DOR 和中位 PFS 分别为 28.6 个月（95%CI：17.5， 39.1）和 22.0 个月（95%CI：16.6，33.3），中位 OS 为 59.2 个月（95%CI：36.5，未达到），预估 5 年 OS 率为 49.5%（95%CI：40.1%，58.2%）。既往接受 1 线、2 线或≥3 线治疗患者的 ORR 分别为 83.1%、86.5%和 71.4%。高危亚组的亚组分析显示，26 例母细胞变异型/多形性患者的 ORR 为 80.8%，中位 DOR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 13.5（95%CI：1.9，28.6）、 15.2（95%CI：3.7，30.4）和 36.3 个月（95%CI：12.4，未达到）；21 例 MIPI 评分高危患者的 ORR 为 57.1%，中位 DOR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 9.7（95%CI：3.6，25.7）、5.7（95%CI： 2.2，13.7）和 17.6 个月（95%CI：6.6，24.4）；26 例 Ki-67>50%患者的 ORR 为 61.5%，中位 DOR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 28.6（95%CI：3.6，未达到）、5.8（95%CI：3.5，33.3）和 22.3 个月（95%CI：12.1，未达到）

图片1.png 图 1 总人群 PFS（A）和 OS（C）以及母细胞变异型/多形性患者 PFS（B）和 OS（D）

最终分析显示，不良事件特征与阿可替尼既往已知的安全性谱一致中位暴露 17.5 个月（范围：0.1-65.3），≥3 级不良事件（AEs）发生率为 66.1%，严重不良事件（SAEs）发生率为 50.0%，常见的 SAE 为肺炎（6.5%）；≥3 级 SAE 发生率为 49.2%。≥3 级 AE 和 SAE 第一年发生率相对较高（图 2）。特别关注的 AE 包括房颤（任何级别：2.4%；3/4 级：0）、高血压（任何级别：4.0%；3/4 级：1.6%）、严重出血（3/4 级：4.0%）和感染（任何级别：67.7%； 3/4 级：16.9%）。15 例患者由于 AEs 终止治疗，其中 9 例研究者评估与阿可替尼有关。59 例患者死亡，40 例（32.3%）由于疾病进展死亡；6 例（4.8%）由于 AEs 导致死亡；13 例（10.5%）由于其他原因死亡或死亡原因不明。5 例因 AEs 导致的死亡被认为与阿可替尼无关。

图片2.png

图 2 ≥3 级 AE（A）和任何级别 SAE（B）发生率随阿可替尼暴露时间变化情况

图片3.png 图 3 任何级别主要出血和房颤累计发生率随阿可替尼暴露时间变化情况

研究结论

II 期研究最终分析表明与中位随访 26 个月数据相比，中位随访 38.1 个月，阿可替尼长期用药安全性良好，疗效可持续。阿可替尼在包括母细胞变异型/多形性、MIPI 评分高危、 Ki-67>50%等不良预后亚组中均显示了一定的疗效。

专家点评

特邀点评专家——黄海雯教授

黄海雯

主任医师，博士生导师

苏州大学附属第一医院
淋巴瘤病区负责人

BTK 抑制剂的问世，显著延长了 R/R MCL 患者的生存。目前全球范围内已有数个 BTK 抑制剂陆续获批上市，但仍缺乏头对头研究。既往一代 BTK 抑制剂单药用于 R/R MCL 的研究结果显示，共 370 例患者，中位随访 41.4 个月，中位 DOR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 21.8、 12.5 和 26.7 个月；泽布替尼单药用于 R/R MCL 的荟萃分析显示，共 112 例患者，中位随访 24.9 个月，中位 DOR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 24.9、25.8 和 38.2 个月。阿可替尼 II 期研究最终分析显示，共 124 例患者，中位随访 38.1 个月，中位 DOR、中位 PFS 和中位 OS 分别为 28.6、22.0 和 59.2 个月。当然，OS 数据可能受到后线治疗的影响，不同 BTK 抑制剂临床研究的开展时间有先后，随着后线治疗药物的更迭，后线生存可能有所延长，一定程度上可能影响前线 OS 的结果。可以看到，阿可替尼 II 期研究中母细胞变异型/多型性患者（21%）占比相对较高，该亚组人群阿可替尼单药的 ORR 为 80.8%，与总人群基本相当。阿可替尼单药治疗母细胞变异型/多型性患者的中位 PFS 超 1 年，中位 OS 超 3 年。特殊关注的不良事件房颤的发生率为 2.4%（无≥3 级房颤）。总体而言，长期随访表明，阿可替尼在 R/R MCL 患者中长期用药安全性良好，疗效可持续。

参考文献

Steven Le Gouill, Monika Długosz-Danecka, Simon Rule, et al. Final results and overall survival data from a phase II study of acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma, including those with poor prognostic factors. Haematologica. 2023 Jul 20. doi: 10.3324/haematol.2022.282469.

本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-125821

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴

01月01日

戴明

厦门市中医院 | 肿瘤科

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见的侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL），多数患者一线治疗后发生疾病复发。

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杨雪

西安医学院附属宝鸡医院 | 放疗科

阿可替尼长期用药安全性良好，疗效可持续

01月01日

陈清

衢州市柯城区人民医院 | 血液肿瘤科

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