胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌，绝大多数BTC为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将是未来主要发展趋势。全球首个也是唯一*一个获得三阳结果的III期研究——TOPAZ-1研究开启了免疫一线治疗的新篇章。
《例例非凡》——胆道肿瘤临床病例解析，从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由华中科技大学同济医学院附属同济医院张必翔教授团队分享了1例晚期胆道恶性肿瘤转化治疗病例：患者男性，61岁，诊断为Ⅳ期肝内胆管癌，同时伴子灶及远处淋巴结转移。MDT讨论和评估后认为患者无法进行R0切除手术，建议采取积极的转化治疗策略。患者接受了度伐利尤单抗联合化疗治疗，2周期实现肿瘤快速缩小，6周期后肿瘤明显缩小，超声造影提示肝内病灶已完全坏死，成功实现了转化治疗效果。随后患者接受了手术治疗，并于术后第5天顺利出院。
病例介绍
华中科技大学同济医学院附属同济医院
肝脏外科支部书记、副主任
副教授、副主任医师、硕士研究生导师
医学博士、留美博士后、师从著名肝胆胰外科专家陈孝平院士
中国抗癌协会加速康复肿瘤外科专业委员会 常委
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰外科ERAS专业委员会 委员
国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会 委员兼秘书
湖北省医学会普通外科分会 秘书
湖北省医学会普通外科分会转化医学与实验外科学组 副组长
武汉医学会智能医学分会 常委
武汉医学会普通外科学分会委员会 青年委员
《中华器官移植杂志》 通讯编委
基本情况
患者，男性，61岁。
主诉：右上腹间断性疼痛2月余。
现病史：患者于2个月前无明显诱因下出现右上腹间断性刺痛，餐后无加重。于当地医院就诊，肿瘤标志物AFP 40ng/ml，CEA 135ng/ml。增强CT示肝左叶环形强化肿块，考虑肝细胞Ca？胆管细胞Ca？转移瘤？及周边多个环形强化结节（子灶？）；肝左叶囊肿；胆囊术后改变；肝门胆管稍扩张，胆总管下段局部膨隆。胃镜示十二指肠球部炎症、非萎缩性糜烂性胃炎、胃窦憩室、反流性食管炎。今患者为求进一步诊治来我院，我科以“肝肿物”收治入院。
既往史：曾患重症肌无力眼肌型（已治愈），房颤病史10年余；1989年因腮腺癌手术治疗，术后辅助放化疗；1994年因结石行胆囊切除术病史；2020年疝修补术病史；2022年因甲状腺癌行甲状腺切除术。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史，否认乙肝、结核、血吸虫等感染病史，否认外伤、输血史，否认药物过敏史，母亲曾患胰腺癌。
辅助检查
血常规、肝功能：血常规、肝功能指标均正常。
肿瘤标志物：CA125 41.9U/ml，CEA 192.99ng/ml、AFP 51.48 ng/ml，CA199和PIVKA-Ⅱ正常。
肝脏超声：肝脏切面形态正常，实质光点分布不均匀，左内叶可见一大小5.7*5.1cm低回声区，边界欠清，内回声不均。CDFI：门静脉主干及其分支血流充盈，上述低回声区可见血流信号。超声提示：肝内实质性病灶（考虑肝Ca，与其紧邻可见小子灶）；肝多发囊肿。
肝脏磁共振：肝S5异常强化肿块，大小约58*40mm，考虑肿瘤性病变；肝内多发囊肿。肝S8被膜下结节，直径约17mm，考虑转移，右侧膈上淋巴结增大。
PET-CT：肝左内叶稍低密度灶，代谢增高: 右侧心膈角淋巴结增多增大，代谢增高: 上述多考虑肿瘤性病变（转移？）（图1）。
图1 PET-CT检查
肝穿刺活检：病理诊断为腺癌，免疫表型符合胆管癌。免疫组化：CK19(+)，EMA(+)，CK7 (+)，MUC5AC(+)，MUC6(+)，Claudin18.2(约90%浆+)，CD56(弱+)，CK20 (-)，CD34(-)，MLH1(+)，PMS2(+)，MSH2 (+)，MSH6(+)，Her-2(4B5)(0)，Her-2(阳性对照)(+)，P53(散在+)，Ki-67 (约40%)（图2）。
图2 肝穿刺活检病理
基因检测结果：检测范围内检出14个体细胞变异，其中靶向治疗相关变异1个（PTEN p.R159T突变），免疫治疗相关变异1个（图3）。
图3 基因检测结果
诊断
肝内胆管癌（T2N1M1 Ⅳ期）
治疗经过
2023.05.12至2023.05.29患者首次入院就诊。
完善相关检查和明确诊断后，行多学科诊疗（MDT），讨论意见：肝脏外科表示该患者临床诊断明确，肝穿病理结果提示肝内胆管癌，但同时伴子灶及远处淋巴结转移，无法进行R0切除手术。患者的一般情况尚可，建议先行转化治疗。肿瘤科表示，同意以上意见。明确治疗目标后应尽快开展积极的转化治疗，根据国内外指南，对于晚期胆道恶性肿瘤，Ⅰ级推荐度伐利尤单抗+化疗（吉西他滨+顺铂）。
遂予度伐利尤单抗（1500mg，Q3W）+化疗（吉西他滨+顺铂）治疗1周期。
2023.06.12至2023.09.20 患者再次入院就诊，继续抗肿瘤治疗。
2023.06.13至2023.09.11行度伐利尤单抗+化疗（吉西他滨+顺铂/奈达铂）治疗5周期。患者第3周期化疗后出现II-III级粒细胞减少、I级血小板减少、中度贫血，使用升白、升血小板药物对症处理后缓解。
2023.10.29至2023.11.06 患者末次入院就诊，接受手术治疗。
经度伐利尤单抗+化疗治疗6周期后，患者的肿瘤明显缩小，CEA降至正常。超声造影提示肝内病灶完全坏死。MRI-DWI提示肝内病灶仍呈高信号改变，弥散受限。PET-CT提示肝内病灶代谢轻度增高。综合相关数据和患者情况后，2023.11.01行腹腔镜下肝4B段、5段部分切除术+肝门淋巴结清扫+胆管修补术+腹腔粘连松解术。
复查结果及疗效评估
2023.07.03、2023.08.14、2023.10.09 使用度伐利尤单抗+化疗治疗2周期、4周期、6周期后复查，影像学检查（MR）显示肝S5段肿瘤大小分别约为42*30mm、28*15mm、22*15mm，每次均较前稍小（图4）。
图4 影像学变化
2023.05.12至2023.10.08 CEA持续下降，从192.99ng/ml降至4.59ng/ml（图5）。
图5 CEA变化
2023.10.12 全身骨扫描显示，未见明确肿瘤骨转移征象。
2023.10.21 PET-CT复查结果显示，肝脏肿瘤综合治疗后，与前片比较（2023.05.13 PET/CT），肝左内叶稍低密度灶，代谢轻度增高；右侧心膈角淋巴结增多，代谢无增高；上述考虑肿瘤性病变治疗后改变，与前片比较，病灶明显缩小，代谢明显降低（图6）。
图6 PET-CT检查
2023.11.01 术后病理活检结果显示，镜下主要为坏死、胆固醇结晶、纤维化瘢痕伴大量组织细胞及淋巴细胞浸润；仅一张切片中可见个别胆管细胞癌成分（图7）。
图7 术后病理
2023.11.02至2023.11.04 术后复查血常规和肝功能，其中ALT从术后第1天的178U/L降至术后第3天的55U/L，AST从术后第1天的186U/L降至术后第3天的正常水平（20U/L）。
病例点评
主任医师，博士生导师，华中科技大学同济医学院附属同济医院普通外科主任
国际肝胆胰协会委员
亚太肝胆胰协会委员
国际肝胆胰协会中国分会MDT专业委员会主任委员
中国医师协会外科医师分会肝脏外科专业委员会副主任委员
中国医师协会整合医学医师分会肝胆外科委员会副主任委员
中国研究型医院学会智能医学委员会副主任委员
中国研究型医院学会数字医学临床外科委员会副主任委员
中国腹腔镜肝切除发展与推广委员会副主任委员
中国医药教育学会肝胆胰外科专业委员会副主任委员
海峡两岸医药交流协会肝胆胰外科委员会副主任委员
武汉市普通外科学会副主任委员
腹部外科杂志执行主编
绝大多数胆道恶性肿瘤（BTC）为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，错失根治性手术治疗机会，预后差。放化疗作为BTC的传统治疗方式，整体有效率十分有限。尽管靶向治疗的发展为患者带来了新希望，但BTC基因突变谱相对复杂，如存在FGFR基因转位、IDH1突变、KRAS突变和ERBB2扩增等，且靶向药物的可及性相对较低。
免疫治疗药物度伐利尤单抗在BTC领域的快速发展实现了重大突破，显著延长了患者的生存期并提高了缓解率。2022 ASCO GI大会上，III期TOPAZ-1研究数据首次公布，取得总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）三阳结果。度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗局部晚期或转移性BTC，相较于单纯化疗，显著改善了OS（mOS 12.8m vs 11.5m），降低死亡风险20%（HR 0.80，P=0.021），同时显著延长了PFS（mPFS 7.2m vs 5.7m），降低疾病进展风险25%（HR 0.75，P=0.001），并且ORR也更具优势（26.7% vs 18.7%）。截至2023年1月，TOPAZ-1研究7次荣登国际肿瘤会议舞台，具备充足的循证医学证据，被国内外多个BTC指南优先推荐，确立了度伐利尤单抗联合化疗在BTC中的一线标准治疗地位，改写了治疗格局。基于该研究的突破性结果，2023年11月7日，我国国家药品监督管理局（NMPA）批准该免疫联合化疗方案用于局部晚期或转移性BTC成人患者的一线治疗，成为我国首个获批BTC一线治疗适应症的免疫治疗方案。
除了一线治疗，度伐利尤单抗联合化疗转化治疗BTC的探索也表现出色。2023 ESMO年会上亮相的多中心、随机、开放标签II期临床研究——DEBATE研究结果显示，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂对比单纯化疗转化治疗潜在可切除BTC患者，缓解率、手术切除率、PFS和OS均更具有优势，两组的有效率分别为36%和7%，手术切除率分别为68%和43%，mPFS分别为15.1m和3.6m，且化疗基础上联合度伐利尤单抗未发现新的安全性信号。
在本病例中，这例61岁IV期肝内胆管癌患者经过MDT讨论，肝脏外科和肿瘤科认为该患者为肝内胆管癌伴子灶及远处淋巴结转移，不适合进行R0切除手术。鉴于患者一般情况尚可，一致建议进行积极的转化治疗。根据国内外指南的推荐意见，晚期BTC一线治疗Ⅰ级推荐度伐利尤单抗+化疗（吉西他滨+顺铂）。随后患者接受了度伐利尤单抗+化疗治疗，仅2周期即快速实现肿瘤缩小，6周期后肿瘤明显缩小，肝S5段病灶从58*40mm缩小至22*15mm，肿瘤生物标志物CEA从192.99ng/ml降至正常水平（4.59ng/ml），超声造影提示肝内病灶已完全坏死。这些为手术治疗创造了条件，随后患者成功接受手术治疗，并于术后第5天顺利出院。
这一病例的重要临床意义在于突显和强调了转化治疗对于初始不可切除BTC患者的重要性，有效的转化治疗策略为其带来了新希望和机会，并拓展了BTC的手术适应症和方式。通过度伐利尤单抗联合化疗转化治疗，成功为患者创造了接受手术治疗的机会，有望为患者赢得更多生存时间。当然，为了更全面地评估治疗效果，后续有必要持续进行严密的随访和复查，以监测术后短期和长期疗效，为进一步优化这类BTC患者的管理提供更多临床数据。
*截至2023年11月9日
排版编辑：肿瘤资讯-Chloe
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