2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会圆满落幕，作为全球权威肿瘤学学术盛事，聚焦肿瘤领域最新研究，为临床实践和未来探索提供了深刻的指导和启示。本期C对话特邀中山大学附属第三医院陈展洪教授携手四川省肿瘤医院陈永昌教授，线上对话德国奥尔登堡西北癌症中心Claus-Henning Köhne教授，深入讨论结直肠癌（mCRC）的四大焦点议题：KRAS G12C突变转移性mCRC前沿进展、RAS野生型结直肠癌肝转移（CRLM）转化治疗、微卫星稳定/错配修复蛋白正常（MSS/pMMR）的mCRC免疫治疗的进展与生物标志物的进展，以及BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗在MSI-H/BRAF突变mCRC的临床前景。专家挖掘中西方实践精粹，揭示最新研究成果，呈现结直肠癌治疗领域的发展趋势，期冀更多突破，为患者提供更精准个体化的治疗方案。
中山大学附属第三医院肿瘤内科科室副主任；岭南院区肿瘤内科负责人
中国初级卫生保健基金会消化肿瘤专业委员会常务委员
广东省医学会肿瘤学分会生物标志学组副组长
广东省医学会肿瘤内科学分会青委会副主任委员
广东省临床医学学会头颈肿瘤综合治疗专委会副主任委员
广东省器官医学与技术学会重症肿瘤学专委会副主任委员、肿瘤精准专委会副主任委员
广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会副主任委员
广州抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员
广东省卫生信息网络协会肝胆胰外科数字医学应用分会副主任委员
广东省基层医药学会肿瘤多学科综合诊治专委会肝癌学组副组长
四川省肿瘤医院 特需一期
广东省抗癌协会大肠癌青委会常委
南方医院抗癌协作组（CSWOG）青委会委员
四川省国际医学交流促进会消化道肿瘤专业委员会常务委员
Department of Oncology and Hematology, University Hospital Oldenburg, Germany
Member of Scientific communities:
German Cancer Sosiety (DKG)
German Society for Hematologie/Oncology (DGHO, Board member)
European Society of Medical Oncologie (ESMO)
American Association of Cancer Research (AACR)
American Society of Clinical Oncology (ASCO)
EORTC GI Group
Advisor European Medicines Agency (EMA)
Chair ESMO eLearning
Chair ESMO Educational Committee GI Cancers (2009-2012)
难治性mCRC后线精准治疗热点：KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗结果积极
Ⅲ期CodeBreaK 300研究惊艳亮相2023 ESMO大会肠癌专场，成为难治性mCRC患者的精准治疗里程碑事件研究，抗EGFR单抗联合KRAS G12C抑制剂有望改写KRAS G12C突变患者治疗格局，但其中诸多细节仍需探讨。
KRAS G12C突变在CRC中发生率约3%，一系列回顾性临床数据表明，与其它KRAS突变相比，KRAS G12C突变与结直肠癌患者预后较差相关。既往多项研究显示伴有KRAS突变的结直肠癌患者难以从抗EGFR单抗治疗中获益，但也有部分研究探索抗EGFR单抗是否确实不适用于所有的KRAS突变亚型的治疗。Ⅰb期CodeBreaK 101研究初步证实KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗治疗KRAS G12C突变mCRC的疗效明显提升。2023年ESMO年会报道的CodeBreaK 300研究结果为化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者带来全新治疗希望。该研究显示，与标准治疗相比，使用960mg的KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗治疗患者的无进展生存期（PFS）显著优于标准治疗。此外，与标准治疗相比，该联合治疗方案的3级不良事件发生率较低，并且耐受性良好。
图1. CodeBreaK 300研究PFS结果
在本届ESMO会议中，来自中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授团队也报告了国内自主研发的KRAS G12C抑制剂（D-1553）联合西妥昔单抗治疗mCRC的Ⅱ期数据，显示出初步良好效果——中位无进展生存期（mPFS）达到7.6个月，客观缓解率（ORR）为45.0%，疾病控制率（DCR）为95.0%。
图2. 国产KRAS G12C抑制剂（D-1335）联合西妥昔单抗治疗mCRC
CodeBreaK 300研究为晚期KRAS G12C突变肠癌患者提供了全新的治疗选择，未来将改变现有的临床实践。对于存在KRAS G12C突变的患者来说，KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗的组合疗法展现出优异疗效，为肠癌的精准化治疗开辟了新的道路，有望成为KRAS G12C突变人群后线新的标准治疗方案。
RAS野生型mCRC存在肝转移，三药OR两药联合西妥昔单抗治疗？
结直肠癌肝转移（CRLM）发生率高且预后较差。肝转移灶的完全切除（R0）或达到无疾病状态（NED）可明显改善患者预后。TRICE研究是首个探讨西妥昔单抗联合三药化疗或联两药化疗作为转化治疗方案在CRLM患者的疗效与安全性研究，为临床实践提供了重要的启示。
结直肠癌最常见的转移部位是肝脏，约半数以上的患者在病程中会发生肝转移，CRLM患者通常预后较差。近年来已经有多项研究提示，肝转移灶的完全切除（R0）或达到NED后，患者预后可得到显著改善，甚至治愈。但大多数患者初始无法手术切除，因此需要通过转化治疗缩小肿瘤后再进行手术或其他局部治疗。如何提高转化治疗的疗效，从而提高手术切除率和5年生存率，一直以来都是领域内的研究热点。
对于RAS/BRAF突变型CRLM的转化治疗，已有研究确证三药化疗+贝伐珠单抗优于两药化疗+贝伐珠单抗，是这部分人群的首选方案。TRICE研究结果表明，对于RAS野生型初始不可手术切除CRLM患者，仍然支持西妥昔单抗联合两药化疗是标准的一线转化治疗方案——三药组和两药组的ORR分别为84.7%和79.7%（P=0.43），没有统计学上的显著差异。但三药组的DpR为59.6%，显著高于两药组的55.0%（P=0.039）。中位随访到26.2个月时，两组的R0切除率分别为54.2%与52.7%，中位PFS分别为11.7个月和13.4个月（HR=1.37，P=0.13）。
图3. TRICE研究结果
安全性方面，3-4级中性粒细胞减少和腹泻在三药组的发生率显著更高。总体而言，两组的ORR数值均较高，但未取得统计学上的显著差异。三药组相比两药组的DpR有统计学差异，但没有转化为R0切除率和PFS的获益，且三药组部分不良事件发生率更高。
整体而言，对于绝大多数左半RAS/BRAF野生型患者而言，标准两药化疗联合西妥昔单抗可能已达到天花板效益，或难以被超越。TRICE研究显示出DpR在三药组显著更高，有统计学差异，可能提示对于仅有肝转移患者，若转化意愿非常强烈、患者体力状况良好，可以考虑使用三药方案。
MSS/pMMR型mCRC免疫联合疗法：曙光初现，仍需攀登
免疫难治性的MSS/pMMR型mCRC，目前一些免疫联合治疗的探索已经展现出积极的疗效信号。同时，基于更为精准的生物标志物进行疗效预测的相关研究也正在进行中。期待未来更多的大样本研究能够为这类患者提供新的免疫治疗策略。
近年来，免疫治疗如火如荼，在高度微卫星不稳定性（MSI-H）/错配修复蛋白表达缺失（dMMR）的转移性结直肠癌（mCRC）患者中取得显著疗效。然而，在mCRC中MSI-H 患者仅占5%，绝大多数患者为MSS/pMMR型mCRC，属于“冷肿瘤”，对免疫治疗反应欠佳，目前的研究数据尚不支持MSS型患者使用免疫检查点抑制剂。虽然目前多项研究探索将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，包括联合抗EGFR单抗与免疫检查点抑制剂、TKI与免疫检查点抑制剂等的联合应用，但尚未获得理想的临床数据。
针对TMB、MSI、PD-L1表达等方面的生物标志物仍需要深入研究，以更好地了解其在MSS型结直肠癌免疫治疗中的疗效预测作用。整体上，MSS/pMMR型结直肠癌的探索仍任重道远。
前沿合谱：BRAF抑制剂、抗EGFR单抗与免疫治疗联合治疗BRAF突变mCRC前景
BRAF抑制剂单药在mCRC治疗中因负反馈机制导致耐药，联合抗EGFR单抗或免疫治疗是研究焦点。对于MSI-H/BRAF突变的患者可能受益于免疫治疗、BRAF抑制剂与抗EGFR单抗联合治疗模式，但需进行大规模研究验证系列证据。
BRAF抑制剂单药治疗CRC后，抑制BRAF后会通过负反馈机制激活EGFR，通过旁路激活下游的MEK和ERK蛋白激酶，从而产生耐药现象。为此，BRAF抑制剂与抗EGFR单抗或MEK抑制剂的联合应用成为研究的焦点，SWOG S1406研究、BEACON CRC研究及ANCHOR-CRC研究等也进一步证实该联合方案用于BRAF V600E突变的mCRC患者治疗的显著疗效。
免疫治疗的加入有望进一步升级这一疗法，国内外临床实践也在探索。研究汇总分析显示，21%的BRAF V600E肿瘤伴有MSI-H/dMMR，而35%的MSI-H/dMMR肿瘤伴有BRAF V600E突变。综合而言，对于BRAF突变mCRC患者，未来可能有两种极富前景的治疗选择：一是BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗；另一是在同时存在MSI-H的情况下尝试加入PD-1抗体治疗。然而，这需要进一步的大样本研究来加以确证。
展望未来：mCRC治疗领域专家共谋突破与协作，共拓新视野
陈永昌教授：本次专家对话为mCRC治疗领域注入了新的思路和展望，有望为患者提供了更为全面、个体化的治疗选择。随着这些研究的不断推进和技术的进步，我们有理由相信结直肠癌治疗将迎来更大的突破，为患者提供更优质的生存和生活质量。
陈展洪教授：基于当前积极的临床数据，我们已窥见一些潜力巨大的治疗方案，期冀在未来的大规模临床研究中得到更为坚实的验证，通过不断升级的联合治疗方案为患者创造更为显著的生存优势。
Claus-Henning Köhne教授：中西方在mCRC治疗领域发展步伐同步，共同面临着一系列挑战。展望未来，期盼更进一步的紧密协作，共同攻克这些难题。
往期回顾：
C对话 | 第一期：王照元教授与陈功教授三问三答，海峡两岸专家解析肠癌外科难点疑点
C对话 | 第二期：王照元教授答陈功教授，释局晚直肠癌术前治疗模式
C对话 | 第三期：转移瘤不可切除的mCRC，原发灶是否应该切除？——陈功教授答王照元教授
C对话 | 第四期：梁逸歆教授答王晰程教授，析少见突变结直肠癌临床治疗难题
C对话 | 第五期：王晰程教授答梁逸歆教授，解肠癌治疗热点问题
C对话 | 第六期：陈功教授对话谢燿宇教授，深入交流两岸肠癌诊疗之同与异
C对话 | 第七期：中外观点碰撞，解读BRAF突变肠癌最佳治疗
C对话 | 第八期：云端再会首，RAS/BRAF野生型肠癌抗EGFR治疗策略名家观点相辉映
C对话 | 第九期：中外专家“面对面”，畅谈肠癌生物标志物检测与治疗
C对话 | 第十期：基于数据，归于经验——中英名家对话，探讨MSI-H/dMMR肠癌免疫治疗具体策略
C对话 | 第十一期：中外专家双视角，深度剖析结直肠癌CSCO与NCCN指南更新之表里
C对话 | 第十二期：中西对话OPTICAL，“精准”聚焦结肠癌新辅助
C对话 | 第十三期：中西对话IMPROVE，从“间歇给药”到CRC“免疫治疗全景观”
C对话 | 第十四期：中西对话CRC策略优化关键词：“三药or两药”、“漏斗效应”、“最佳决策”
C对话丨第十五期：中西话肠癌前沿：“耐药标志物”、“原发灶与转移灶免疫微环境”
C对话丨第十六期：中西对话，洞悉KRAS突变转移性结直肠癌的临床现状与未来方向
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