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晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂进展后再添新证：艾立布林联合吉西他滨数据惊艳SABCS

2023年12月08日

来源：肿瘤资讯

乳腺癌是全球女性发病率最高的癌症¹，其可分为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阳性和三阴性乳腺癌(TNBC)。其中，HER2阴性乳腺癌包括TNBC和HR+/HER2-的luminal型，分别占所有的乳腺癌的15%~20%和70%左右²。数量庞大的HER2阴性乳腺癌患者，尤其是二线及后线的患者目前可选的治疗方案有限，亟需新药和新的联合治疗方案以改变当前窘境。2023 SABCS大会上，由中山大学附属第五医院彭培建教授发起的一项艾立布林联合吉西他滨用于HER2 阴性转移性乳腺癌 (MBC) 患者的前瞻性、多中心、开放标签、单臂、II 期临床研究数据正式亮相，其结果充分证实了艾立布林联合吉西他滨二线及以上治疗HER2阴性晚期乳腺癌具有良好的无进展生存期(PFS)获益，且安全性可控，为HER2-晚期乳腺癌带来新的治疗选择。

彭培建教授

主任医师

中山大学附属第五医院乳腺病科主任
主任医师、医学博士、硕士研究生导师、博士后合作导师
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会理事
CSCO神经系统肿瘤专家委员会常委
广东省药学会肿瘤全程管理专家委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会常委
广东省医师协会肿瘤内科分会常委
广东省胸部疾病学会免疫治疗专业委员会常委
广东省癌症中心乳腺癌诊疗质量控制专家委员会常委
2022中国年轻乳腺癌（YBCC）诊疗专家共识专家组成员
主持及参与国家、省部级多个科研项目。以第一/共一/通讯作者在J Clin Oncol（IF = 45.3）、Ann Oncol（IF = 50.5）、Cancer Cell International（5.8）及Ther Adv Med Oncol（IF = 4.9）等杂志发表SCI学术论文16篇。 2019年获中国抗癌协会科技奖一等奖及广东省医学科技奖一等奖

研究背景

艾立布林（Eribulin）作为新一代非紫杉类微管蛋白抑制剂，已在中国获批用于既往接受至少两种化疗方案治疗的晚期乳腺癌患者。既往研究显示，与紫杉醇联合吉西他滨相比，艾立布林联合吉西他滨治疗既往未接受细胞毒性化疗的MBC患者可获得相似的PFS，神经毒性更小。然而，艾立布林与吉西他滨联合用于二线及以上治疗的PFS获益尚不明确。

研究方法

该研究是一项前瞻性、开放标签、单臂、II期临床试验（NCT05263882），覆盖中国13家医疗中心。入组患者纳入标准为组织学诊断为HER2-MBC，既往（可以是新辅助、辅助、解救治疗阶段）使用的化疗药物必须包括蒽环类和紫杉类药物；局部晚期或转移性乳腺癌阶段接受≥1个化疗方案。患者在21天为一周期的第1天和第8天接受艾立布林（1.4mg/m²）和吉西他滨（1.0g/m²）治疗。根据RECIST V1.1 评估疗效结果，包括 PFS、ORR和DCR。根据 NCI-CTC V5.0对不良事件(AE)进行分级。

图1. 研究设计

研究结果

自2021年11月至2023年5月共入组65名患者，其中HR+/HER2- MBC 47 例 (72.3%)，三阴性 MBC 18 例 (27.7%)。患者中位年龄为50岁（范围：31-68岁），70.8%的患者骨转移、58.5%的患者肝转移、50.8%的患者淋巴结转移、43.1%的患者肺转移、10.8%的患者脑转移。患者既往中位系统治疗线数为3，中位化疗线数为2，中位内分泌治疗线数为1。

表1. 患者人口统计学和肿瘤特征

疗效数据

总人群患者ORR 为 52.3%，DCR 为 92.3%，中位 PFS 为 7.6 个月。亚组分析显示，HR阳性乳腺癌患者中位 PFS 为 8.4 个月，三阴性乳腺癌患者中位 PFS 为 7.6 个月。既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的 HR+/HER2- 患者中位 PFS 为 7.2 个月；既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的 HR+/HER2- 患者中位 PFS尚未达到。

表2.疗效结果总结

图2. PFS数据

安全性数据

最常见的3-4 级 AE 是血液学相关AE，包括中性粒细胞减少症 (41.6%)、白细胞减少症 (33.9%)、贫血 (23.1%) 和血小板减少症 (15.4%)；可感知不良反应少。

表3. 不良反应

研究结论

艾立布林联合吉西他滨用于既往接受过多线治疗的 HER2-MBC 患者疗效良好，且安全性可控, 可感知不良反应少。

研究者说

与HER2阳性乳腺癌相比，HER2阴性乳腺癌二线及后线治疗进展发展相对缓慢，因此需要疗效和安全性更佳、可及性更高的新治疗方案以弥补患者未被满足的临床需求。HR+/HER2-晚期乳腺癌中，目前的标准一线治疗为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗(ET)方案，而随着国内CDK4/6抑制剂上市后可及性的提高，越来越多的患者能够接受该治疗方案，然而原发性或继发性耐药不可避免，针对这部分耐药后的患者，目前尚未有标准的治疗方案，患者可选的治疗方案包括另一种CDK4/6抑制剂、西达本胺或其他靶向药物联合ET等⁴。其中，CDK4/6抑制剂跨线治疗的MAINTAIN研究⁵显示，既往接受过CDK4/6抑制剂哌柏西利一线治疗后进展的患者，跨线使用另一种CDK4/6抑制剂瑞波西利联合ET方案的中位PFS为5.29个月，而西达本胺的真实世界研究⁶中，西达本胺联合ET方案二三线治疗既往CDK4/6抑制剂经治患者的中位PFS为5.1个月。此外，目前PI3K抑制剂、AKT抑制剂、口服SERD药物等多种药物并未在中国获批，因此CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者治疗选择有限，且临床获益欠佳。在本项II期临床研究中，针对既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的 HR+/HER2- 患者，艾立布林联合吉西他滨的中位 PFS 可达7.2 个月，且安全性良好，无疑为这部分患者带来了可及性更高、临床获益更好的新治疗选择。
与此同时，晚期TNBC领域中免疫治疗虽然取得一定进展，但仅限于PD-L1阳性的患者，同时我国尚未获批免疫检查抑制剂应用于晚期TNBC一线治疗的相关适应症，因此患者可及性低，临床实践中治疗方案仍以化疗为主。既往艾立布林联合吉西他滨 vs紫杉醇联合吉西他滨一线治疗HER2阴性晚期乳腺癌患者的疗效和安全性的研究⁷证实，与紫杉醇联合吉西他滨相比，艾立布林联合吉西他滨PFS率和OS获益相当，且周围神经病变发生率显著减少。此次II期临床研究中，对于既往接受过多线治疗的TNBC患者，艾立布林联合吉西他滨方案的中位PFS可达7.6个月，且安全性良好，这无疑进一步扩大了晚期TNBC患者中艾立布林的获益人群，其对于治疗方案选择有限的紫杉类化疗失败的TNBC患者而言，艾立布林联合吉西他滨提供了新的临床诊疗实践方案。总而言之，艾立布林联合吉西他滨对于既往接受过多线治疗的HER2-晚期乳腺癌而言，是一种临床获益良好且安全性可控的新治疗方案。尤其是对于POST-CDK4/6抑制剂联合ET方案但后线尚无标准治疗方案的HR+/HER2-患者，以及既往紫杉类化疗失败的TNBC患者，具有广阔的治疗前景和重要的临床实践价值。

参考文献

[1]. International Agency for Research on Cancer 2020, World Health Organization (https://gco.iarc.fr/today/home);
[2]. Huppert LA, et al. CA Cancer J Clin. 2023 Mar 20.
[3]. Xiaolu Xu, et al. Efficacy and safety of eribulin plus gemcitabine in second-line or beyond for patients with HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): A multi-center, open-label, single-arm, phase II study. 2023 SABCS，PO3-05-10.
[4]. 中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023.
[5]. Kalinsky K, Accordino MK, Chiuzan C, et al. RJ Clin Oncol. 2023 Aug 20;41(24):4004-4013.
[6]. 2021年全国乳腺癌大会暨中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌年会. 西达本胺的真实世界研究（RWS）阶段性数据总结.
[7]. Park YH, et al. Eur J Cancer. 2017 Nov;86:385-393.

责任编辑：Elva
排版编辑：Yuki