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【2023 ASH抢先看】Asciminib联合达沙替尼和泼尼松治疗BCR-ABL1+ALL和CML-LBC，疗效和耐受性良好

2023年12月06日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一年一度的美国血液学会（ASH）年会是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一。今年12月9~12日，第65届ASH即将在美国圣地亚哥（San Diego）举行。本届大会仍采用线上结合线下的形式召开，将汇集世界各地的血液病学专家，并将公布众多的临床及科研成果。BCR::ABL1+急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性髓细胞性白血病淋巴母细胞危象（CML-LBC）恶性度高，亟需诱导治疗获得快速深度缓解。临床前研究发现新型ABL1变构抑制剂Asciminib（ASC）联合ATP竞争性TKIs可加深缓解深度，可限制耐药性突变的产生，其临床实际有效性和安全性究竟如何呢？本次ASH大会公布了一项I期研究的初步结果。【肿瘤资讯】特此整理，与您抢先共享ASH会议上的优秀研究。

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研究背景

口服ABL1激酶抑制剂在BCR::ABL1+急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性粒细胞性白血病淋巴母细胞危象（CML-LBC）患者中可诱导快速深度缓解。达沙替尼等二代TKIs与伊马替尼相比疗效增强，但仍有部分患者可产生耐药。Asciminib（ASC，曾用代号ABL001），一种新型ABL1变构抑制剂，有别于ATP竞争性TKIs，ASC特异性结合ABL肉豆蔻酰口腔（STAMP）。CML细胞株异种移植模型和BCR::ABL1+ALL患者来源异种移植模型研究显示，ABL1变构抑制剂与ATP竞争性TKI结合可加深临床缓解深度，同时可限制耐药性突变的产生。

基于上述研究发现，推测在BCR::ABL1+ALL和CML-LBC患者中同时阻断ABL催化域和抑制ABL变构可产生协同增效作用。

研究方法

该I期研究（NCT03595917）由研究者发起，旨在评估ASC联合达沙替尼和泼尼松在BCR::ABL1+ALL和CML-LBC患者中的安全性和初步有效性。

研究主要目的是明确ASC的最大耐受剂量（MTD）/II期推荐剂量（RP2D），次要目的是评估该联合给药的缓解深度和缓解持续时间。

研究包括剂量递增阶段和扩展阶段，剂量递增阶段采用3+3设计，扩展阶段预计纳入10例患者。剂量递增阶段入组患者为新诊断≥50岁、或体能状态不佳、或复发/难治性（既往未接受过达沙替尼或ASC）BCR::ABL1+ALL或CML-LBC，扩展阶段入组患者为≥18岁BCR::ABL1+ALL或CML-LBC患者。

给药方案为达沙替尼140mg QD、泼尼松60mg/m²/d，d1-24（最大剂量120mg/d，d25-32停药）、ASC QD（剂量水平1：40mg；剂量水平2：80mg；剂量水平3：160mg）。达沙替尼和ASC每28天一个周期，治疗85天后可由主治医师决定是否进行异基因造血干细胞移植（SCT）巩固治疗。DLT为≥3级非血液学毒性（初始为CTCAE v4.0，后续修订为CTCAE v5.0）。探索性目的为研究ABL1双重阻断疗效和耐药相关的生物标志物。

研究结果

共入组25例患者，48%为女性，剂量递增阶段14例（13例可评估），扩展阶段11例（10例可评估）。23例（92%）为ALL（p190：15例；p210：8例），2例（8%）为CML-LBC。中位年龄65岁（范围：33~85），8例年龄>70岁。基线中位WBC 15.1×109/L（范围：0.9~251.9×10⁹/L）。入组患者均无中枢神经系统浸润。剂量水平1和剂量水平2各3例患者均未发生剂量限制性毒性（DLT），剂量水平3的3例患者中2例第1周期治疗期间发生CTCAE v4.0 3级淀粉酶升高，符合DLT的初始定义标准，第4例入组前修订方案为CTCAE v4.0 3级无症状性淀粉酶/脂肪酶升高持续≤5天不判定为DLT，该例患者发生CTCAE v4.0 3级脂肪酶升高符合DLT标准。因此，后续该研究降剂量至剂量水平2，并修订方案为根据CTCAE v5.0进行DLTs评估。

基于CTCAE v5.0，剂量水平3的所有DLTs均<3级。剂量水平2新增入组4例患者（3例可评估），未发生DLT。因此，RP2D为ASC 80mg QD，并在此剂量下入组11例≥18岁患者至扩展队列。其中10例接受研究药物治疗，均未患者发生症状性胰腺炎。

24例可评估患者中，3周期后MRD 3.0分子学缓解率为58.3%（14/24），MRD 4.0分子学缓解率为25.0%（6/24）。14例接受RP2D治疗的可评估新诊断ALL患者中，3周期后MRD 3.0分子学缓解率为78.6%（11/14），MRD 4.0分子学缓解率为42.9%（6/14）。

2例伊马替尼难治的CML-LBC患者分别在第9周期和第3周期出现疾病进展。ALL患者中，8例进行2~8个周期联合治疗后桥接SCT，2例分别在第5周期和第7周期选择当地治疗，1例在第4周期由于疗效欠佳叠加达沙替尼肺毒性更换为ponatinib治疗。6例接受研究治疗直至疾病进展（4周期-MRD+，45周期，11周期，11周期），3例仍接受研究治疗。有关疗效预测的生物标志物的探索性分析将在会议期间公布。

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研究结论

ASC联合达沙替尼和泼尼松双重抑制ABL1激酶在BCR::ABL1+ALL和CML-LBC成人患者中可行且耐受性良好。ASC 160mg QD观察到无症状性淀粉酶和脂肪酶升高，无临床后遗症。RP2D为ASC 80mg QD，扩展队列该剂量下完成10例患者入组。初步疗效分析显示该联合治疗分子学缓解率和桥接移植率均较高。正在进行联合贝林妥欧单抗的II其扩展队列研究。

参考文献

Marlise R. Luskin, Mark Alan Murakami, JJulia Keating, et al. A Phase I Study of Asciminib (ABL001) in Combination with Dasatinib and Prednisone for BCR-ABL1-Positive ALL and Blast Phase CML in Adults. ASH2023, Abs: 965.https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper174246.html

责任编辑：Cherry
排版编辑：Cherry