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绝经前乳腺癌和雌激素之间的亲密关系：两者之间究竟关联如何？

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

亚洲国家中女性的乳腺癌发病率通常低于西方国家^[1]。然而，在过去40年中，东亚地区的发病率迅速增加，包括新加坡、台湾、韩国、日本和中国^[2]。尤其是绝经前乳腺癌，提示外源性雌激素物质或内源性雌激素相关病因与乳腺癌发病率的迅速增加有关。关于内源性雌激素，早期研究（1971至1991年发表）发现，亚洲（包括亚裔美国）妇女的绝经前雌二醇水平比同龄的白人妇女低20%至50%。然而，一项较新的研究显示，绝经前亚裔美国妇女和白人妇女之间的血清雌二醇水平无差异，另一项最近的研究甚至发现，绝经前亚裔美国妇女的雌二醇水平高于白人妇女。这些间接证据表明，在过去二十年中，绝经前亚裔美国妇女的血清雌激素水平显著增加^[3]。
为此，有研究者假设东亚地区绝经前妇女雌激素水平的快速增加导致了致突变雌激素代谢物的产生。雌激素可以在细胞色素P450（CYP）1A1和1B1的作用下氧化形成儿茶酚雌激素，2-羟基雌酮（雌二醇）[2-OHE1(E2)]和4-OHE1(E2)。这些儿茶酚雌激素进一步转化为半醌和醌。儿茶酚雌激素-3,4-醌与DNA反应，形成脱嘌呤雌激素-DNA加合物。反应过的DNA的无嘌呤位点可能导致由错误倾向的DNA修复引起的突变，引发癌症。脱嘌呤雌激素-DNA加合物会被排放到血液中并通过尿液排出。先前研究表明，在西方国家，脱嘌呤雌激素-DNA加合物与雌激素代谢物和结合物的比率与乳腺癌的风险增加相关。其中两项研究的样本量很小，因此需要进一步的确认^[4]。
一项病例-对照研究调查了台湾妇女中雌激素-DNA加合物比率与乳腺癌或高风险乳腺病变之间的关联，并且根据绝经状态分层分析，以揭示该关联在绝经前妇女中的情况。此外，研究者评估了CYP1A1、CYP1B1和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）的单核苷酸多态性（SNPs）与雌激素-DNA加合物比率的相互作用及其对乳腺癌风险的影响。COMT是一种第二阶段酶，能够通过催化儿茶酚雌激素中的O-甲基化，生成甲基雌激素，从而减轻儿茶酚雌激素的有害效应^[5]。

方法

这项病例-对照研究调查了台湾地区雌激素-DNA加合物是否与乳腺癌风险相关。对照组（n=146）包括健康女性志愿者和非增生性乳腺疾病患者。试验组（n=221）包括有增生性良性乳腺疾病或乳腺癌的妇女。通过超高效液相色谱-串联质谱法分析了血浆中雌激素-DNA加合物与相应代谢物和结合物的比率。CYP1A1、CYP1B1和COMT的SNPs进行了基因分型。采用逻辑回归模型比较了两组之间的雌激素-DNA加合物比率^[10]。

结果

研究人群的人口统计特征

对照组包括88名健康志愿者和58名非增生性良性乳腺疾病患者。试验组包括33名增生性良性乳腺疾病患者和188名在台大医院被诊断为乳腺癌（n=150）或原位导管癌（n=38）的患者。与对照组相比，试验组绝经的参与者比例较低（对照组：46%；试验组：39%，P=0.027），体质指数（BMI）稍高但差异不显著（23.2 kg/m² 对 22.5 kg/m²，P=0.098）。两组之间的中位年龄、吸烟习惯、饮酒情况、怀孕史、生育次数、哺乳史、教育水平和乳腺癌家族史均无显著差异。

雌激素-DNA加合物比率与乳腺疾病状态和人口统计变量的相关性

试验组的雌激素-DNA加合物比率显著高于对照组；健康志愿者的雌激素-DNA比率低于非增生性乳腺疾病妇女；增生性乳腺疾病妇女与乳腺癌患者之间未显示出显著差异。

雌激素-DNA加合物比率在不同年龄组之间有所不同，且40岁以下年龄组的比率最高（平均比率：年龄<40岁：72.14；年龄40-49岁：32.17；年龄50-59岁：43.44；年龄≥60岁：28.67）。饮酒与较高的雌激素-DNA加合物比率显著相关（平均比率：83.17 VS 44.27）。较少的生育次数与增加的雌激素-DNA加合物比率显著相关（平均比率：未生育：60.47；生育一次：58.91；生育两次：41.56；生育三次或更多次：29.83）。

多变量分析预测乳腺癌或增生性乳腺疾病的因素

多变量分析显示，绝经前妇女和雌激素-DNA加合物比率自然对数单位增加、绝经前妇女和39-52岁妇女、绝经后妇女和61岁以上妇女，以及每单位体脂指数（BMI）增加与乳腺癌或增生性乳腺疾病的风险相关。

考虑到绝经状态与雌激素-DNA加合物比率在预测疾病中的相互作用，研究者们进行了分层分析，比较了绝经状态下试验组和对照组之间的雌激素-DNA加合物比率。在绝经前参与者中，试验组的雌激素-DNA加合物比率显著高于对照组。绝经前的健康志愿者的雌激素-DNA比率低于绝经前的非增生性乳腺疾病妇女。在绝经后参与者中，试验组和对照组之间的雌激素-DNA加合物比率没有显著差异。绝经后的增生性乳腺疾病妇女与乳腺癌患者之间未显示出显著差异。

雌激素-DNA加合物比率与雌激素代谢相关的SNPs或乳腺癌病理特征的相关性

CYP1A1、CYP1B1和COMT的SNPs在试验组和对照组之间的分布未见显著差异。CYP1A1和CYP1B1的SNPs与雌激素-DNA加合物比率未见显著关联。雌激素-DNA加合物比率在三种COMT SNPs之间有所不同。在乳腺癌患者中，雌激素-DNA加合物比率与肿瘤细胞中雌激素受体（ER）或HER2阳性的分布无关。

结论

试验组的雌激素-DNA加合物比率显著高于对照组（中位数比率：58.52 vs. 29.36, P=0.004）。多重逻辑回归模型显示，绝经前妇女雌激素-DNA加合物比率自然对数的单位增加是乳腺癌风险的显著预测因子，估计的风险比为1.718（1.444-2.046, P<0.001）。然而，CYP1A1、CYP1B1和COMT的SNPs与雌激素-DNA加合物比率无关。

总之，在台湾或其他东亚国家，绝经前妇女血浆中的雌激素-DNA加合物比率与乳腺癌或增生性良性乳腺疾病的存在有关。这项研究表明内源性雌激素诱导的遗传毒性可能会促进亚洲绝经前妇女乳腺癌的发生。雌激素-DNA 加合物比率作为该人群乳腺癌风险的预测生物标志物值得进一步研究^[6]。

参考文献

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A,et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer JClin 2021;71:209–49.
[2] Lin CH, Yap YS, Lee KH, Im SA, Naito Y, Yeo W, et al. Contrasting epidemiology and clinicopathology of female breast cancer in Asians vs the US population. J Natl Cancer Inst 2019;111:1298–306.
[3] Pinheiro SP, Holmes MD, Pollak MN, Barbieri RL, Hankinson SE. Racial differences in premenopausal endogenous hormones. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(9):2147-2153.
[4] Gaikwad NW, Yang L, Muti P, et al. The molecular etiology of breast cancer: evidence from biomarkers of risk. Int J Cancer. 2008;122(9):1949-1957.
[5] Zahid M, Mondal B, LeVan TD, Rogan EG. Estrogen Metabolism in African-American Women with and without Breast Cancer: A Pilot Study. Chem Res Toxicol. 2019;32(1):190-194.
[6] Lin CH, Zahid M, Kuo WH, et al. Estrogen-DNA Adducts and Breast Cancer Risk in Premenopausal Asian Women. Cancer Prev Res (Phila). 2023;16(3):153-161. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-22-0415

声明：本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考。

CN-125378-2024/12/01

责任编辑：Hedy
排版编辑：Riddy

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