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【2023iwCLL】李建勇、朱华渊教授：中国人群BTK抑制剂耐药CLL患者生存结局报道：或有助于早期识别BTK抑制剂耐药患者

2023年12月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着多个 BTK 抑制剂的相继问世，CLL 患者的长期生存和生活质量得到了显著改善，但仍有部分患者对 BTK 抑制剂原发或获得性耐药。更好地早期识别 BTK 抑制剂治疗预后较差患者，有助于改善 BTK 抑制剂耐药 CLL 患者的生存结局。2023 年第 65 届美国血液学会（ASH）年会将于 12 月 9 日-12 日在美国圣迭戈召开，会议将公布最顶尖的血液学领域研究摘要，探讨如何改善患者的管理和治疗、探寻新的治疗方案。本次大会收录了一项在接受 BTK 抑制剂治疗的中国 CLL/SLL 患者中进行的单中心真实世界研究，分析了该患者人群的生存结局以及耐药特征。该研究也被 10 月份召开的 2023 年国际慢性淋巴细胞白血病研讨会(iwCLL 2023)收录。

【肿瘤资讯】特邀江苏省人民医院朱华渊教授对研究内容进行解读，并特邀江苏省人民医院李建勇教授进行点评。

接受BTK抑制剂治疗的中国CLL/SLL患者的单中心真实世界研究

本期特邀专家——朱华渊教授

朱华渊教授

江苏省人民医院副主任医师，副教授
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第二届青年委员会副主任委员

BTK 抑制剂的问世改变了 CLL 的治疗格局，但 BTK 抑制剂耐药患者预后差，治疗选择有限。更全面地分析和了解 BTK 抑制剂耐药患者的临床生物学行为，有助于早期预测 CLL 患者对 BTK 抑制剂的治疗结局，识别潜在高危患者，改善 CLL 患者的长期生存。基于此，本研究回顾性描述和分析了单中心 2014 年 1 月-2023 年 3 月 BTK 抑制剂复发的 CLL 患者，并将其与同期缓解患者临床生物学特征进行对比，以更全面地阐述中国人群中对 BTK 抑制剂耐药的CLL患者的临床生物学特征。

研究背景

获得性 BTK/PLCG2 突变是 BTK 抑制剂耐药的主要驱动因素，但其具体机制尚不明确。本研究回顾性分析了单中心接受 BTK 抑制剂治疗的 CLL 患者的临床和生物学特征和生存结局，并将复发患者与缓解患者进行了对比分析，以探索 BTK 抑制剂治疗期间 CLL 疾病进展的高危因素。

研究方法

回顾性收集和分析了单中心 2014 年 1 月-2023 年 3 月接受 BTK 抑制剂治疗的 262 例 CLL 患者的临床和生物学特征，并将复发队列与缓解队列进行对比分析。在治疗开始时和疾病进展时进行二代测序（NGS）并收集相关结果描述患者突变谱，使用高敏微滴数字 PCR （ddPCR）验证或检测其他药物耐药相关热点突变。

研究结果

BTK 抑制剂在 CLL/SLL 患者中显示突出疗效，中位随访 27.3 个月，262 例患者中 208 例处于持续缓解状态，54 例复发。比较分析复发队列和缓解队列患者启动 BTK 抑制剂治疗时的临床和生物学特征显示，复发队列中伴大包块（50.0% vs 23.5%）、IGHV 未突变（84.3% vs 50.5%）、del(17p)（44.7% vs 12.9%）、TP53 突变（37.8% vs 15.2%）、TP53 异常（62.5% vs 24.3%）和复杂染色体核型（40.5% vs 21.1%）占比更高。进一步分析 IGHV 使用片段显示，复发队列最常使用的 IGHV 片段为 VH1-69、VH4-39、VH3-48 和 VH3-9，缓解队列中上述 VH 片段使用频率较低。

汇总 NGS 和 ddPCR 结果显示，54.9%（28/51）的患者 BTK 抑制剂复发时获得 BTK/PLCG2 突变。BTKC481S 突变是最常见的热点位点，在接受包括伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼在内的所有 BTK 抑制剂治疗患者中均可检测到。C481 位点的其他突变包括 C481R、C481Y 和 C481F。然而，仅在奥布替尼耐药的患者中检测到了 BTK T474 突变。6 例患者同时存在 2 种或 2 种以上突变。尽管 BTK 抑制剂治疗期间疾病进展患者 TP53 突变比例较高，但针对个例患者的 NGS 结果显示，多数患者 BTK 抑制剂治疗期间 TP53 突变负荷保持稳定甚至降低。5 例患者新产生了 TP53 突变，这 5 例患者在 BTK 抑制剂治疗前均暴露过细胞毒药物治疗，4 例暴露过 FC 为基础的方案化疗，1 例暴露过苯丁氮芥治疗。

朱华渊 WORD里.png 图1 不同BTK 抑制剂治疗复发 CLL/SLL 患者的 GO 富集弦图

研究结论

BTK 抑制剂治疗复发的 CLL 患者与缓解患者有着不同的临床和生物学特征。BTK 抑制剂耐药患者大部分 IGHV 突变状态为未突变，并且耐药患者中的常见 IGHV 使用片段与缓解患者存在较大差异。获得性 BTK/PLCG2 突变仍然是 BTK 抑制剂耐药的关键驱动因素，但其他高危因素也可能对 BTK 抑制剂的治疗结局产生影响，阐明 BTK 抑制剂的耐药机制对克服 BTK 抑制剂耐药至关重要。

专家点评

点评专家：

李建勇教授

江苏省人民医院浦口慢淋中心、南京医科大学第一附属医院血液科主任博士生导师、博士后合作导师

BTK 抑制剂的问世，改变了 CLL 的治疗格局，使得 CLL 治疗由免疫化疗步入“无化疗 “时代。共价 BTK 抑制剂的作用机制为与 BTK C481 位点共价结合，抑制 BTK 活性，从而抑制 BCR 信号通路，发挥抗 B 细胞淋巴瘤的目的。部分患者治疗期间上述结合位点发生突变，即可能对 BTK 抑制剂产生耐药。除此之外，启动 BTK 抑制剂治疗时患者自身的临床生物学特征也可能导致某些患者更容易对 BTK 抑制剂产生耐药。本次大会我中心的这项研究分析了 262 例接受 BTK 抑制剂治疗的 CLL 患者的临床生物学特征，发现中国接受 BTK 抑制剂治疗的 CLL 患者人群中，IGHV 未突变、TP53 异常、复杂染色体核型、伴大包块和 LDH 升高患者预后较差。对比分析持续缓解队列和复发队列的临床生物学特征发现 IGHV 未突变患者更容易对 BTK 抑制剂耐药，并且识别了耐药患者不同于缓解患者常使用的 IGHV 片段。目前，BTK C481S 突变仍然是共价 BTK 抑制剂耐药的主要突变位点。总体而言，包括患者自身临床生物学特征以及 BTK 抑制剂治疗期间新产生的获得性突变等多种因素共同导致了 BTK 抑制剂耐药的发生。我中心开展的这项真实世界研究，分析了中国 CLL 人群接受 BTK 抑制剂的治疗结局，或可帮助早期识别潜在对 BTK 抑制剂耐药的高危患者，改善这部分高危患者的生存结局。

参考文献

[1] Huayuan Zhu, Luomengjia Dai, Yeqin Sha, et al A Single Center Real World Study of Outcome and Resistance of Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors (BTKi) in Chinese Patients with Chronic Lymphocytic Leukeima/Small Lymphocytic Lymphoma.ASH2023. Abs: 4653

[2] Huayuan Zhu, Luomengjia Dai, Yeqin Sha, et al. Single center report on cohort of patients relapsed on Bruton Tyrosine Kinase inhibitors (BTKi). iwCLL2023, Abs: 1228

声明：本材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-126047

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-张钰晴

备注：本文撰稿于ASH大会召开之前

2023年12月30日

吕志国

益阳市大通湖区人民医院 | 呼吸内科

学习中收获进步快乐着

2023年12月30日

苗雨

清河县人民医院 | 肿瘤内科

发现中国接受 BTK 抑制剂治疗的 CLL 患者人群中，IGHV 未突变、TP53 异常、复杂染色体核型、伴大包块和 LDH 升高患者预后较差

2023年12月30日

王福军

牡丹江市肿瘤医院 | 肿瘤外科

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