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Lancet Oncol｜曲妥珠单抗联合紫杉醇辅助治疗淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌的Ⅱ期研究——APT研究的10年随访结果

2023年12月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人表皮生长因子受体（HER2）阳性乳腺癌的侵袭性强、复发转移风险高，是较为凶险的乳腺癌分型。早期HER2阳性乳腺癌患者可从曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗中显著获益。对于Ⅱ~Ⅲ期HER2阳性乳腺癌患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐，多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗（加或不加帕妥珠单抗）作为其辅助治疗方案。但对于Ⅰ期HER2阳性乳腺癌患者，术后辅助治疗能否简化？尚缺少对应治疗标准。

APT研究（NCT00542451）既往已公布的中位随访4年和6.5年的生存结局数据显示，曲妥珠单抗+紫杉醇可用于辅助治疗淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者（肿瘤≤3cm），并改写了指南。近日，在Lancet Oncology（IF = 54.433）上，APT试验公布了10年随访数据，再次为此类患者的辅助治疗提供了更为充足的依据。【肿瘤资讯】特别整理研究主要内容，以飨读者。

图片1.png 未经治疗、肿瘤较小、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺肿瘤患者的复发率为5%~30%。但探索曲妥珠单抗联合化疗在早期HER2阳性乳腺癌中的疗效的大型、随机Ⅲ期研究中，少有Ⅰ期HRE2阳性乳腺癌患者被纳入。既往回顾性研究数据表明，曲妥珠单抗联合化疗辅助治疗可能为此类患者带来获益。APT试验前瞻性地探索了在肿瘤≤3cm、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合紫杉醇治疗12周后，继续曲妥珠单抗单药治疗9个月的疗效及安全性。中位随访4年后，患者的3年无浸润性疾病生存率（iDFS）为98.7%（95%CI：97.6~99.8），严重不良事件的发生率较低。中位随访6.5年后的后续分析报告显示，7年iDFS为93.3% （95% CI：90.4~92.6），7年无复发间隔（包括远处复发、乳腺癌死亡和浸润性局部复发）为97.5%（95% CI：99.5~99.1）。

基于此，曲妥珠单抗联合紫杉醇辅助治疗成为多个权威、国际性指南推荐的HER2阳性早期乳腺癌患者的标准治疗方案。需要注意的是，APT试验中，大多数患者为激素受体（HR）阳性。HER2阳性与乳腺癌的远期复发相关，因此，延长随访时间是必要的。本次报告了APT试验的最终分析结果，包括10年iDFS、无复发间隔期、乳腺癌特异性生存期和总生存期（OS）。相关分析包括：间质肿瘤浸润淋巴细胞（sTILs）、基于PAM50的内在亚型，以及HER2DX基因组检测的10年结果。

研究方法

本研究从美国13个城市的16家机构招募了年龄在18岁或以上、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0~1分、肿瘤≤3cm、淋巴结阴性的HER2阳性乳腺癌患者。参与研究的患者首先需要接受每周曲妥珠单抗（负荷剂量4 mg/kg，后续剂量2 mg/kg）联合紫杉醇（80 mg/m2）治疗，共12周，后使用曲妥珠单抗（每周2 mg/kg或每3周一次，6 mg/kg）治疗，持续40周，以完成一整年的曲妥珠单抗治疗。接受保乳手术的患者在治疗开始前接受局部放疗，或在紫杉醇治疗完成后接受全乳放疗。HR阳性乳腺癌患者在紫杉醇治疗完成后可以接受辅助内分泌治疗。研究主要终点为：iDFS。本次报告了所有接受治疗的患者的10年生存结果，并使用HER2DX基因组工具进行探索性分析。

研究结果

自2007年10月29日至2010年09月03日，共入组410例患者，其中406例患者接受了曲妥珠单抗联合紫杉醇辅助治疗并纳入分析。入组时，患者的平均年龄为55岁（SD 10.5），其中，406例患者中405例（99.8%）为女性，1例（0.2%）为男性，白人占比为86.2%（350例），黑人或非裔美国人占比为6.9%（28例），272例（67.0%）患者为HR阳性乳腺癌。

10年生存结局分析

中位随访10.8年（IQR：7.1~11.4年），观察到31例iDFS事件，其中6例（19.4%）为局部同侧复发，9例（29.0%）为对侧新发，6例（19.4%）为远处复发，10例（32.3%）为全因死亡。患者10年的iDFS率为91.3%（95% CI：88.3~94.4）（图1），10年无复发间隔为96.3%（95% CI：94.3~98.3）（图2），观察到13例无复发间隔事件，包括6例局部同侧复发、6例远处复发和1例乳腺癌相关死亡。10年OS率为94.3%（95% CI：91.8~96.8），有19例患者死亡记录；10年乳腺癌特异性生存率为98.8%（95% CI：97.6~100），有4例患者死亡记录。考虑死亡竞争风险，10年乳腺癌特异性生存率为98.8%（95% CI：97.7~100）。

此外，研究者还根据HR状态、sTILs表达和PAM50分型进行了生存分析，其中，PAM50分型为Luminal B型乳腺癌患者的10年iDFS率【85.2%（95%CI：74.0~98.1）】、无复发生存率【88.0%（95%CI：77.6~99.8）】均较低。

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图1 10年iDFS结局：(A) 总体；(B) 按HR状态； (C) sTILs表达； (D) PAM50亚型

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图2 10年无复发间隔：(A) 总体；(B) 按激素受体状态； (C) sTILs表达； (D) PAM50亚型

HER2DX风险评分分析

HER2DX风险评分作为一个连续变量，与iDFS显著相关：HER2DX风险评分每增加10分，iDFS或死亡风险增加24%（HR=1.24；95%CI：1.00~1.52，P= 0.047），复发或死亡风险增加45%（HR=1.45，95%CI：1.09~1.93，P=0.011）。HR状态、T分期（T2 vs T1）与iDFS、无复发间隔期无显著相关性（表1）。使用预先建立的HER2DX风险评分的临界值为50分时，HER2DX高风险疾病与乳腺癌复发风险增加显著相关，但与iDFS无关；32分被认为是APT试验中低风险疾病与高风险疾病的最佳临界值。术后多变量分析显示，生存终点与任何探索的预后因素间无显著相关性。

表1 HER2DX检测患者中预处理基线数据、iDFS、无复发间隔期的单变量分析（n=284）

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肿瘤样本分析

对3例远处复发患者的5个肿瘤样本进行了事后、WES和肿瘤细胞变异检测和拷贝数分析。3例患者均为Ⅰ期、HER2阳性、低分化、浸润性导管癌，其中2例有HR表达。2例HR阳性患者分别有骨和纵隔复发，而HR阴性患者则有胸膜、纵隔复发。所有复发患者均保持基线HR状态；3个中有2个保持HER2阳性状态，而1个转化为HER2阴性。所有5个肿瘤均显示HER2拷贝数相对于倍体增加，其中4个肿瘤显示局部HER2过表达或扩增。

对患者的基线和复发样本配对分析，发现染色质重塑基因中存在克隆性致癌基因突变：一名患者的复发样本中存在ARID1A和EP300基因尾段突变，另一名患者的复发样本中存在获得性KMT2A基因突变。未检测到TP53或PIK3CA突变。

研究小结

本研究结果表明，对于肿瘤较小、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌术后患者，曲妥珠单抗+紫杉醇辅助治疗可以带来优异的长期疗效。HER2DX风险评分在识别复发风险相对较高的肿瘤亚群方面潜力巨大，有助于预测该类人群的预后，为HER2阳性乳腺癌提供更加精准的个体化治疗策略。近年来，由“抗体+连接子+细胞毒药物”构成的抗体药物偶联物（ADC）相继获批上市，Ⅰ期HER2阳性乳腺癌的精简治疗或将得到进一步优化。

参考文献

Tolaney SM, Tarantino P, Graham N, et al. Adjuvant paclitaxel and trastuzumab for node-negative, HER2-positive breast cancer: final 10-year analysis of the open-label, single-arm, phase 2 APT trial. Lancet Oncol. 2023 Mar;24(3):273-285. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00051-7.

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-Awa

2023年12月15日

郭永轶

西吉县人民医院 | 外科

对于肿瘤较小、淋巴结阴性、HER2阳性乳腺癌术后患者，曲妥珠单抗+紫杉醇辅助治疗可以带来优异的长期疗效。

2023年12月12日

王蕾

江阴市远望医院 | 内科

很好的资料，很好的学习