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王黎教授： CD19 CAR-T单药或联合泽布替尼大显神通，中国r/r DLBCL患者有望迎来治愈曙光

2023年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2023年9月，上海交通大学医学院附属瑞金医院的赵维莅教授、苏州大学附属第一医院的吴德沛教授和华中科技大学同济医学院附属协和医院的胡豫教授三位教授共同在NEJM上发表了一篇题为“Axicabtagene Ciloleucel in Large B-Cell Lymphoma”的Comment，阐述CD19 CAR-T阿基仑赛在中国复发/难治性（r/r）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中的疗效不亚于ZUMA-7研究，安全耐受性良好。中位随访9.3个月，完全缓解（CR）率高达55%，中位总生存期（OS）长达24.8个月。今年ASH一项泽布替尼联合CD19 CAR-T研究显示，联合治疗CR率高达100%，且缓解可持续。CD19 CAR-T单药或联合泽布替尼或有望为中国r/r DLBCL患者带来治愈曙光。本文特邀上海交通大学附属瑞金医院王黎教授进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景

CD19 CAR-T单药治疗：ZUMA-7研究表明阿基仑赛在r/r DLBCL患者中显示了突出的疗效。然而，临床试验中纳入人群中非拉美裔人群占比较少，且缺乏不适合自体造血干细胞移植（ASCT）患者的亚组分析。为进一步分析中国人群r/r DLBCL患者及不适合ASCT患者接受阿基仑赛治疗的疗效和安全性，对一项关键研究和一项真实世界研究进行荟萃分析。

泽布替尼联合CD19 CAR-T治疗：尽管CD19 CAR-T在DLBCL中的完全缓解（CR）率高达40-60%，但仍有30-50%的患者面临复发，亟待探索可增强CAR-T疗效的治疗策略。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是多种信号通路的关键激酶，主要参与B细胞受体（BCR）信号通路，调节B细胞增殖、存活及发挥正常功能。这些信号通路对恶性B细胞的存活至关重要，使得BTK称为多种B细胞恶性肿瘤和炎症性疾病的有效治疗靶点。既往研究表明伊布替尼联合CD19 CAR-T细胞治疗用于复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤显示较高缓解率。目前尚缺乏泽布替尼联合CD19CAR-T的相关报道。因此，我中心开展了一项探索性临床研究，评估泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞治疗在r/r DLBCL中的疗效和安全性。

研究方法

泽布替尼联合CD19 CAR-T治疗：共纳入6例 r/r DLBCL患者，4例既往接受过至少3线治疗，2例接受过1线治疗。所有患者在CAR-T回输前均接受氟达拉滨（FLU）联合环磷酰胺（CTX）方案预处理（FLU 30mg/m² d1-3；CTX 500mg/m² d1-3）。采用血浆分离术采集患者T细胞，用与CD28/CD27/CD3z-iCasp9细胞内信号域融合的慢病毒CD19 scFv CAR转染。CAR-T细胞输注量为2.0×10⁶细胞/kg，所有患者均在CAR-T输注1月后开始泽布替尼治疗。监测血浆分离T细胞数、基因转导T细胞数、T细胞扩增效率以及有效CAR-T输注量。

研究结果

CD19 CAR-T单药治疗：荟萃分析结果显示，共纳入73例r/r DLBCL患者，中位随访9.3个月，ORR高达79%，55%的患者最佳缓解达CR，中位OS长达24.8个月。11%的患者发生≥3级细胞因子释放综合征（CRS），3%的患者发生≥3级神经系统不良事件。两项研究中共28例患者不适合ASCT（年龄≥65岁，ECOG评分≥2分，或既往接受过ASCT），该部分人群的ORR为82%，CR率为54%。

泽布替尼联合CD19 CAR-T治疗：有效性分析显示，CAR-T回输后1个月，50%（3/6）患者达CR，50%（3/6）患者达部分缓解（PR），ORR高达100%。泽布替尼联合治疗6个月内，所有PR患者均达CR。中位随访19.5个月，6例患者仍均维持CR，6个月缓解持续（DOR）率高达100%，中位无病生存期（DFS）和总生存期（OS）均未达到。安全性分析显示，6例患者中5例（83%）发生2级CRS，2例（33.3%）发生1级ICANS；无≥3级CRS。4例（66.7%）发生2级血液学毒性，2例（33.3%）发生4级血液学毒性。

研究结论

真实世界研究表明阿基仑赛在中国r/r DLBCL患者中的有效性和安全性与ZUMA-7研究观测到的结果相当，且不适合ASCT患者仍可从阿基仑赛治疗中获益。泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞治疗是r/r DLBCL的有效治疗手段。联合治疗疗效突出，耐受性良好，有望降低复发风险，延长无病生存，且不良反应未见增加，总体安全性可控。

大咖点评

王黎教授

主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科
上海交通大学医学院博士研究生导师
法国国立生命与健康研究院博士后
中国抗癌协会淋巴瘤委员会委员
中华医学会第十一届血液学分会青年委员
中华医学会实验诊断学组委员
中国老年血液学淋巴瘤学组青年委员
第一或通讯发表国内外论文80余篇
主持国家自然科学基金3项，省级课题4项
主要完成人获省部级奖项7项
上海市教委高原高峰人才
上海市杰出青年医学人才

王黎教授：DLBCL是一种常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，侵袭性强，大约30-40%的患者一线标准治疗无法治愈。CD19 CAR-T细胞治疗显著改善了r/r DLBCL患者的生存。全球多中心ZUMA-7研究中亚裔人群占比约6%，真实世界DLBCL患者人群中亚裔占比8%，ZUMA-7研究中纳入亚裔人群占比与真实世界相似。关键研究和真实世界研究的荟萃分析结果显示，阿基仑赛治疗中国r/r DLBCL，CR率超过50%，中位OS超2年，且不适合ASCT患者的ORR和CR率与总人群相当，表明不同年龄、不同种族及无论是否适合ASCT的r/r DLBCL患者均可从阿基仑赛中明显获益。

然而，大约30-50%的患者无法从CAR-T治疗中长期获益，因此，在不增加安全性风险的同时，提高CAR-T的长期疗效至关重要。临床前研究显示BTK抑制剂联合CD19 CAR-T治疗可发挥协同作用，增强CAR-T疗效，为这一组合的临床应用提供了坚实的理论基础。泽布替尼是一种高选择性的二代BTK抑制剂。在CD19 CAR-T基础上联合泽布替尼，6个月CR率高达100%；且缓解可持续，中位随访超1年半，6例患者仍均维持CR。不良反应方面，泽布替尼联合CD19 CAR-T细胞治疗未发生≥3级CRS和≥2级ICANS，提示泽布替尼联合CD19 CAR-T可能是一种对于r/r DLBCL患者更为有效且安全的治疗方案。然而，仍需更大样本量和更长期随访以及更有说服力的随机对照研究来验证这一结果，提供更多可靠的循证医学证据。

总体而言，CD19 CAR-T单药疗效突出，超半数患者可获得完全缓解。在此基础上联合泽布替尼，有望进一步提高CR率。CD19 CAR-T单药或联合泽布替尼有望中国r/r DLBCL患者带来治愈曙光。

参考文献

Wei-Li Zhao, De-Pei Wu, Yu Hu. Axicabtagene Ciloleucel in Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2023 Sep 21;389(12):1152-1153. doi: 10.1056/NEJMc2309399.
Langqi Wang, et al. Efficacy and Safety of Chimeric Antigen Receptor T Cells Therapy Combined with Zanubrutinib in the Treatment of Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. https://ash.confex.com/ash/2023/webprogram/Paper186439.html

责任编辑：Amiee
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