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【大国医者·时代之光】张洁教授：创新之光——替雷利珠单抗解码国际化破局之道

2024年01月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，国内创新药行业遭遇资本“寒冬”，为了寻求更多获利和更多市场，“走出去” 成为国内药企共同的发展策略。2023年9月，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，其优秀的疗效和安全性数据，得到了国际上的普遍认可，彰显了中国创新药的蓬勃力量。近日，替雷利珠单抗食管癌一线适应症被纳入2024年国家医保目录，极大提高了药物可及性，为更广大食管癌患者带来福音。

【肿瘤资讯】特邀大连医科大学附属第一医院肿瘤日间化疗门诊副主任张洁教授进行专访，介绍了国内创新药研发面临的机遇与挑战，以及海外获批后如何反哺国内创新。

本期特邀专家——张洁教授

张洁教授

主任医师、硕士研究生导师

大连医科大学附属第一医院肿瘤日间化疗门诊副主任
中国抗衰老促进会肿瘤营养专委会副主任兼秘书长
中国医促会神经内分泌肿瘤辽宁分会常务委员
中国医促会肿瘤内科学分会委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤运动康复专委会委员
中国抗癌协会（CACA）胃部肿瘤整合康复专委会委员
中国医药教育协会老年医学与健康促进专委会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会MDT专委会委员
中国肺癌防治联盟液体活检专委会委员
中国微循环学会肝脏微循环专委会委员
辽宁细胞生物学会肿瘤营养学分会副主任委员
辽宁细胞生物学会胸部肿瘤分会理事
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常务委员
辽宁省抗癌协会大肠癌专委会委员
辽宁省抗癌协会靶向治疗专委会委员
辽宁省预防医学会肿瘤防治专委会常务委员
辽宁省预防医学会肺癌预防与控制专委会肿瘤罕见突变学组委员

中国创新药研发有机遇也有挑战

张洁教授：药物治疗是肿瘤治疗的重要手段，开发抗肿瘤新药是迫切的临床需求。临床研究是寻找抗肿瘤新药最快、最安全和最有效的途径，同时也为肿瘤患者提供了最优的治疗。中国抗肿瘤新药临床研究开始于1960年，2008年以来发展迅速。在国家政策引导和激励以及社会各界共同参与下，中国抗肿瘤新药临床研究的硬件和软件建设得到了不断加强，新药临床研究的人才队伍建设得到了快速发展，研发能力迅速提高，国抗肿瘤新药从仿制开始向原始创新转变。中国自主研发的抗肿瘤新药得到了国际上的广泛认可，越来越多的国产抗肿瘤新药上市，造福了中国恶性肿瘤患者。

当前，化学药物的研究依然是我国新药研发的主要方向，而且，生物制剂势头正盛，主要研究领域集中于抗肿瘤类药物。中药研发挖掘不够，但潜力巨大，治疗领域相对广泛。伴随着一系列鼓励新药研发的策略颁布，近2年我国新药研发领域拓宽，批准的IND在罕见病、遗传病、衰老相关疾病以及代谢病领域的数量有显著的增加。

当然，与美国食品药品监督管理局（FDA）对应年份的新药批准情况对比发现，国内创新药研发尚存诸多不足，其一，我国新药基础研究和转化研究相对薄弱；其二，深层创新能力有待加强；其三，基础医学转化能力不足^[1]。

与此同时，国内创新药物研发还面临三个方面的挑战，其一，资金与风险问题，创新药物研发的资金需求庞大，且投入风险相对较高，一旦研发失败，将导致巨额资金和时间的浪费；其二，临床研究难度大，临床研究是创新药物研发过程中的必要环节，然而，这一环节往往面临管理、伦理、数据搜集以及患者招募等难题，有时还会面临个体差异、组织、细胞相互影响等科学问题，这就促使新药临床研究的成功率较低；其三，法规制度严格。当前，各国药品监管机构对于新药的审批要求越来越严格，导致创新药物的获批时间和成功率下降。

国产创新药物如何敲开国际竞争大门？

张洁教授：在此，以百济神州旗下的PD-1单抗替雷利珠单抗为例。当前，欧盟委员会（EC）已批准替雷利珠单抗用于经治晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者。这意味着中国国产创新药获得了国际顶尖标准认证。

替雷利珠单抗成功在海外获批，原因在于两个方面：

其一，替雷珠单抗的临床研究具备国际化优势。替雷利珠单抗本次在欧洲获批的适应症是食管癌的二线治疗，基于的是RATIONALE 302研究。RATIONALE 302研究具有两大优势，一方面，研究纳入的人群具有全球食管癌流行病学的代表性。其中，中国食管癌患者占比约50%，同时研究还纳入了亚洲其他食管癌高发国家以及欧美国家，各地区和国家入组患者比例与全球食管癌流行病学分布基本一致；另一方面，研究证实了替雷利珠单抗单药二线治疗全球食管鳞癌患者具有普适性。研究设计的二线化疗方案包括了国际临床实践的三种化疗药物，如紫杉醇、多西他赛或伊立替康。结果显示，无论一线经过5-FU和顺铂或紫杉醇和顺铂治疗的患者，替雷利珠单抗单药二线治疗相比研究者选择的标准二线化疗方案可带来更显著的生存获益，生存期延长近2倍。横向比较该数据可见替雷利珠单抗疗效不差于，甚至优于其他PD-1单抗。因此，替雷利珠单抗适用于全球食管鳞癌患者，对于各个地区和国家一线治疗失败的食管鳞癌患者，替雷利珠单抗单药治疗均可带来确切的生存获益。当然，作为拥有“国际”基因的创新原研药物，替雷利珠单抗自研发之初即定位于全球市场，成为早期在海外开展临床研究且目前拥有全球临床研究数量多的国产PD-1单抗，使其临床研究数据得到海外审评机构的充分认可；

其二，替雷利珠单抗药品本身的品质优势。临床上的良好表现当然也不仅取决于试验设计，更重要的是药物本身的品质。作为经过Fc段改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗的结构优势使得它拥有更好的潜在抗肿瘤效果。传统PD-1抑制剂因结构原因，治疗过程中会吸引巨噬细胞与PD-1单抗结合，导致本该吞噬敌人的巨噬细胞误伤了友军T细胞，从而削弱抗肿瘤效果，同时还会引发一些相关的副作用。替雷利珠单抗经过结构优化，避免了上述过程的发生，在强化疗效的同时，也发挥着安全性保障上的优势，这是替雷利珠单抗在食管癌及各大瘤种种大放异彩的重要原因。

基于替雷利珠单抗成功出海经验可知，作为国内创新药，在保持自身优良品质的同时，在进行临床研究设计时，应该兼顾我国及全球患者的治疗需求，通过严谨科学的探索，铸就高质量、高地区代表性、惠及全球患者循证证据，将有利于国产创新药的研发与走向世界。

中国创新药未来的策略与选择

张洁教授：个人认为，未来中国创新药的发展一共有三大趋势：

一，以临床价值为导向。我国疾病谱由急性传染病转变为慢性非传染性疾病 ( 慢性病 )，心脑血管疾病、恶性肿瘤、慢性呼吸系统疾病等成为主要死因。近年来，我国慢性病发病率呈上升趋势，而由慢性疾病导致的疾病负担占总疾病负担近70％。因此，从临床需求来看，未来我国的创新药研发将主要集中在恶性肿瘤、心脑血管疾病、糖尿病等慢性病领域，同时抗感染药仍将保持一定比例。

二，呈现多学科交叉融合的特点。继分子生物学、基因组学引发的两次生命科学技术革命之后，第3次革命将由生命科学、物理科学、工程学、信息科学等学科间的交叉融合、汇合发展引发，创新模式将呈现网络化和全球化发展的特点。基因编辑技术、肿瘤免疫疗法、大数据、人工智能、3D打印技术等多领域交叉融合将进一步推动新药研发。

三，开放式创新成为主流。开放式创新成为医药研发的主流趋势。制药企业从外部获得互补性资源 ( 资金、新药研发技术、新药研发平台、生产产地等 )，缩短研发时间，降低研发和生产成本，加速创新药进入市场。另外，制药企业、大学、科研院所、合同研究组织之间的合作开发，通过风险分担后可以降低创新药风险和成本。

参考文献

[1] 王文文，黄曼丽，陈垂雄等.从我国2016-2020年新药批准情况看新药研发及审批趋势.中国新药杂志，2023，32（4）：386-395.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC