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2023 ASH抢先看 | 周红升教授团队：奥雷巴替尼联合贝林妥欧单抗治疗新诊断Ph+/Ph样ALL

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第65届美国血液学会（ASH）年会将于2023年12月9日在美国圣地亚哥举行。ASH年会是全球血液学领域最大、最全面的涵盖恶性与非恶性血液病学的国际盛会，每年都会吸引全球100多个国家的血液学家参会，分享并探讨血液领域的创新理念及最新科学与临床研究成果。本期ASH速递分享南方医科大学南方医院周红升教授团队发表的一项贝林妥欧单抗联合三代TKI抑制剂奥雷巴替尼治疗新诊断Ph+/Ph-like ALL患者的研究成果，特邀周红升教授做研究解读和点评。

摘要号：1504

第三代TKI奥雷巴替尼联合贝林妥欧单抗新诊断治疗Ph+/Ph样ALL患者

研究背景

贝林妥欧单抗联合达沙替尼是用于新诊断Ph+ ALL治疗的无化疗治疗方案。近期研究表明，贝林妥欧单抗联合ponatinib治疗新诊断Ph+ALL疗效好，完全分子学缓解（CMR）率为87%。然而，一些患者因心血管不良事件需要降低ponatinib剂量甚至停药。奥雷巴替尼是一种强效第三代TKI，在TKI耐药的慢性髓系白血病（CML）患者中展现出良好耐受与显著疗效，但其在ALL中的有效性仍未得以明确。奥雷巴替尼联合PDT-ALL-2016方案新诊断治疗Ph+ ALL取得良好结果，CMR率在治疗后第90天达84.6%。因此，我们探索了贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼治疗新诊断Ph+和Ph-like ALL的临床疗效。

研究方法

2022年4月至2023年5月，入组13例接受奥雷巴替尼（40mg，隔日一次）和贝林妥欧单抗（给药2周，随后停药2周）治疗的Ph+/Ph-like ALL患者（图1a）。2例（15.4%）Ph-like ALL患者同时具有TEL-ABL和EBF1-PDGFRB融合基因；5例患者（38.5%）（中位年龄58岁）在造血干细胞移植（HSCT）前接受了≥2个周期的治疗；8例患者（61.5%）（中位年龄34.5岁）在HSCT前接受了1个周期治疗。

研究结果

中位随访7个月，所有患者在1个周期治疗后达到完全缓解（CR）。其中9例（72.7%）患者在1个周期治疗后达CMR，10例（90.1%）患者在2个周期治疗后达CMR。值得注意的是，所有患者均在联合治疗3个月内达到CMR（图1b）。6个月总OS率为100%，6个月 EFS率为87.5%（图1c, 1d）。1例ABL EE255V突变患者接受HSCT后因疾病复发死亡。贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼方案总体耐受性良好。血液学毒性：1例患者（7.7%）发生1级中性粒细胞减少；非血液学毒性：5例患者（38.4%）在治疗期间发生感染，包括COVID-19和带状疱疹。5例患者（38.4%）免疫球蛋白水平降低。10例患者（76.9%）发生1级细胞因子释放综合征（CRS）。治疗期间没有中断奥雷巴替尼给药，没有观察到心血管不良事件。

研究结论

这是关于贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼治疗新诊断Ph+/Ph-like ALL的首次报告，观察到CR率和CMR率的显著提高，有望改善患者长期生存。联合治疗方案在血液学和非血液学毒性方面均表现轻微不良事件。值得注意的是，与ponatinib相比，心血管不良事件减少。结果表明，贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼有可能成为新诊断Ph+/Ph-like ALL治疗的新标准治疗。但目前仍需要进一步的临床试验来确定该方案的有效性及潜在获益。

专家点评

周红升

主任医师、博士研究生导师

南方医科大学南方医院血液科、副主任
首届广州市珠江科技新星
首届广东省杰出青年医学人才
2007年毕业于华中科技大学同济医学院
2013-2015年在美国MD Anderson癌症中心留学
亚太白血病联盟ALPC委员
中国中西医结合血液分会常委
中华医学会血液分会诊断组委员
广东省医学会血液病学分会常委兼秘书
广东省医学会血液病学青委会副主任委员
主持国家自然科学基金4项，国家自然科学基金评审专家

Ph+及Ph-like是ALL的不良预后因素，复发风险高^1-2，初诊 Ph+ALL的治疗标准是化疗联合TKI，5年OS率为35%–50%^3-5，成人Ph-like ALL患者使用传统化疗，仅一半患者能达到MRD阴性，且即使MRD阴性他们的结局也仍然很差⁶。
研究提示，3个月时达CMR缓解比未达CMR缓解的患者缓解生存预后显著更好⁷。虽然TKI+低强度化疗/TKI+激素方案减少了化疗毒副作用，但CMR率不佳，高CR率(95%以上)未转化为更长的生存率^8-9 。对于免疫治疗联合TKI的无化疗方案成为日益关注的热点。D-ALBA研究提示用达沙替尼诱导后联合贝林妥欧单抗巩固治疗新诊断Ph+ALL患者安全有效¹⁰，CMR高达81%，48个月OS达78%。贝林妥欧单抗联合ponatinib用于新诊断Ph+ALL的诱导及巩固治疗，2年OS率高达88%¹¹ 。奥雷巴替尼作为新型TKI抑制剂，心血管不良事件发生率较低，本研究首次使用贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼方案治疗Ph+/Ph-like ALL，所有患者在联合治疗3个月内均达CMR；6个月总OS率为100%，EFS率为87.5%，安全性良好。
贝林妥欧单抗联合TKI的“无化疗”方案安全有效，改善生存，对改善新诊断Ph+ALL的缓解率和生存具有重要意义。在此前期研究基础上，一项以贝林妥欧单抗联合奥雷巴替尼，西达本胺治疗初诊费城阳性ALL的ABC临床研究正在开展，有望为费城阳性ALL治疗开创安全高效的无化疗方案策略。期待未来更多前瞻性研究进一步巩固和丰富新的免疫靶向治疗手段在我国新诊断ALL患者中的循证医学证据。

参考文献

1. Fielding AK. Blood. 2010;116:3409-3417.
2. Yilmaz M, et al. Clin Adv Hematol Oncol. 2018;16:216-223.
3. Daver N, et al. Haematologica. 2015;100:653-661.
4. Ravandi F, et al. Cancer. 2015;121:4158-4164.
5. Rousselot P, et al. Blood. 2016;128:774-782.
6. Samra et al. Journal of Hematology & Oncology (2020) 13:70.
7. Short NJ et al. Blood.2016;128(4):504-7.
8. Jabbour, Elias et al. Am J Hematol. 2018 Feb;93(2):286-295.
9. Khalil Saleh et al. Cancers (Basel). 2022 Apr 1;14(7):1805.
10. 2022 EHA. Poster 353
11. 2023 EHA oral S118

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