在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，由我国学者牵头的数十项肝癌领域研究成果成功入选，使得中国之声唱响世界舞台。特别是以替雷利珠单抗为代表的国产原研创新免疫治疗药物，在肝癌围术期领域的探索与应用，为免疫治疗在肝癌治疗领域的突破带来了新的思路。
【肿瘤资讯】特邀中国科学技术大学附属第一医院的荚卫东教授就2023 ESMO大会上肝癌围术期免疫治疗热点进行分享，畅谈免疫治疗在肝癌围术期的应用前景。
本期特邀专家—荚卫东 教授
中国科学技术大学附属第一医院肝脏外科
主任医师、教授、博士生导师
国际肝癌协会会员/国际肝胆胰协会会员
国际肝胆胰协会中国分会加速康复外科专业委员会副主任委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专委会委员
国家癌症中心肝癌质控专家委员会委员
中华医学会外科学分会肝脏学组委员
中华医学会肿瘤学分会肝癌学组委员
中华医学会肝病学分会肝癌学组委员
中国医师协会外科医师分会肝脏外科医师委员会常委
中国抗癌协会肝癌专业委员会常委
中国医师协会肝癌专业委员会常委兼智能诊疗专委会主任委员
中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委
中国医促会加速康复外科分会常委兼肝脏外科学组组长
中国研究型医院学会加速康复外科专委会常委兼肝脏外科学组组长
安徽省抗癌协会肝癌专业委员会主任委员
安徽省医学会外科学分会副主任委员兼肝胆胰外科学组组长
肝癌围术期免疫治疗大放异彩，疗效与安全性兼具前景可期
荚卫东教授：肝细胞癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。近年来随着免疫治疗、靶向治疗药物的飞速发展以及临床研究的持续推进，免疫单药和靶免联合方案已经显著改善了晚期肝癌患者的生存期，且在客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等方面也带来了显著提高。这进一步提高了研究者将免疫治疗这一有效手段用于更早期肝癌患者进行围术期治疗的信心。在2023 ESMO大会上，有多项关于肝细胞癌围术期免疫治疗成果相继发布，其中尤为令人关注的临床研究有以下几项。
1.在转化治疗领域，共有4项研究，其一是探索信迪利单抗和仑伐替尼用于不可切除中晚期肝细胞癌转化治疗的前瞻性、非随机、开放标签、Ⅱ期扩展队列研究。结果显示[1]，根据mRECIST标准，信迪利单抗组的ORR为54%，DCR为77%；根据放射学标准，成功转化率为51%，并有47%的患者接受了肝切除手术。在中位随访17个月时，所有患者的中位总生存期（OS）为25个月（95% CI为15.9～34.1）。这一研究将为肝癌的转化治疗提供新的循证证据，其证实了信迪利单抗联合仑伐替尼作为转化治疗可为不可切除中晚期肝细胞癌患者实现了51%的转化成功率，而且为后续的高R0切除率提供了基础。该方案将成为不可切除中晚期肝细胞癌转化治疗的又一“利器”，为患者的长期生存赋能。
第2项研究则探索了替雷利珠单抗联合靶向治疗和介入手段转化治疗不可切除肝癌的疗效[2]。该研究共纳入33例患者，治疗方案使用替雷利珠单抗联合仑伐替尼和肝动脉灌注化疗（FOLFOX4-HAIC）。该结果令人惊喜不已，患者的完全缓解率（CR）和ORR分别为75.8%和93.9%，DCR达97%。在生存方面，中位OS和无进展生存期（PFS）均实现延长，中位起效时间为1.2个月，转化切除率36.3%，完全病理缓解率为58.3%，所有切除均达到R0切除。这意味着有更多的肝癌患者可以重新获得手术机会，并完全切除病灶。此外，该研究常见3级不良事件为转氨酶异常，基本发生于介入治疗期间，与介入治疗相关，且经保肝治疗后缓解，整体治疗方案显示出良好的安全性。这一方案的成功将给肝癌转化治疗带来了巨大希望，因为替雷利珠单抗三联方案明显提高了临床疗效，不仅拓展了患者的生存获益，还展现了强大的缩瘤能力，提升晚期肝癌患者重获手术“治愈”机会的可能性。
第3项研究为Ⅱ期研究DoHAICs研究，其探索了HAIC联合多纳非尼和信迪利单抗用于不可切除肝癌转化治疗的疗效。结果显示[3]，根据 mRECIST 标准，ORR为 82.1%，其中 4 例 CR，19 例部分缓解（PR）。13 例（43.3%）患者在治疗后接受了手术切除，5 例患者实现病理学完全缓解。整体而言，这项联合治疗方案作为转化治疗显示出了可靠的疗效。
第4项研究时我国的一项多中心倾向评分匹配研究，其评估了初始不可切除肝细胞癌转化治疗后接受根治性肝切除术的疗效和安全性。研究共计招募了1220例肝细胞癌患者进行初始根治切除，并有142名患者接受了转化治疗，患者被分为初始切除肝细胞癌（ir-HCC）组和转化切除肝细胞癌（cr-HCC）组。结果表明[4]，cr-HCC组患者术后无复发生存期（RFS）延长，但易发生严重术后肝功能衰竭。无论联合系统方案如何，区域治疗都是肝功能衰竭的主要原因。
2.在术后辅助治疗领域，预防肝细胞癌患者术后复发和转移已成为决定肝切除术成功与否的关键因素。然而，肝癌术后辅助治疗的最佳治疗策略在国内外仍存在争议。本次ESMO大会上，一项研究评估了HAIC联合安罗替尼和TQB2450（PD-L1单克隆抗体）辅助治疗肝切除术后复发风险高的肝细胞癌患者疗效和安全性。结果显示[5]，HAIC联合安罗替尼和TQB 2450作为原发性肝癌切除术后复发高危肝细胞癌患者的辅助治疗显示出良好的预后和可耐受的安全性，后续将进一步随访以获得成熟的数据。
3.在新辅助治疗领域，目前临床尚无肝细胞癌指南推荐的新辅助治疗方案。在本次ESMO大会上，Notable-肝细胞癌中期报告公布了新辅助PD-1单抗和立体定向放射治疗（SBRT）可切除肝细胞癌患者的Ⅰb期研究数据。结果显示[6]，入组11例患者的DCR达100%；2例患者的肿瘤确认为pCR；新辅助SBRT+PD-1单抗的安全性目前令人满意，1 ~ 2级治疗相关不良事件较为常见。未来，放疗联合PD-1单抗作为肝癌新辅助治疗的安全性和临床意义有待进一步探讨。
另有一项前瞻性Ⅱ期临床研究[7]，旨在探讨影响替雷利珠单抗单药或联合仑伐替尼用于可切除肝癌新辅助治疗疗效的因素，并对患者进行准确筛查，以期进一步提高肝癌新辅助治疗的安全性和疗效。目前该项研究正在进行当中，期待结果早日公布，为肝癌患者带来新的好消息。
中国强音响彻世界舞台，替雷利珠单抗成绩斐然闪耀星河
荚卫东教授：肝细胞癌是全球范围内最为常见的恶性肿瘤之一，早期肝癌可通过手术切除及射频消融等方式进行治疗，但由于肝癌早期时发展隐匿，无特异性表现，约70%的患者在确诊时已为中晚期。近年来，中晚期肝癌的治疗手段呈现多元化态势，以免疫治疗代表的系统治疗的迅猛发展，而以手术切除、介入治疗为代表的局部治疗亦是不断进步，推动着肝癌治疗水平的持续提升。在此背景下，越来越多的新药走进临床，助力改善中晚期肝癌的治疗效果，并逐步改变了肝癌的治疗格局。
今年，40项中国肝癌研究成功入选ESMO，这不仅为肝癌精准治疗提供了更多循证指导，同时也为推动我国乃至全球肝癌临床诊疗的发展与进步贡献了中国力量。回顾2023年ESMO大会纳入我国肝癌领域的口头报告或壁报研究，除上述围术期的重磅进展外，在系统治疗方面我国肝癌研究亦有重大收获。例如，在局部联合系统治疗方面，一项前瞻性研究评估了TACE联合仑伐替尼+信迪利单抗治疗伴门静脉癌栓的肝细胞癌的治疗疗效，结果显示[8]，与TACE联合仑伐替尼相比，TACE联合仑伐替尼+信迪利单抗改善了伴门静脉癌栓（PVTT）肝癌患者的生存结局且安全性良好。在系统治疗方面，一项评价欧司珀利单抗(OCI)+ 替雷利珠单抗(TIS)+BAT1706（贝伐珠单抗生物类似物）对比TIS+BAT1706治疗晚期肝细胞癌患者的一项随机、开放标签Ⅱ期研究AdvanTIG-206研究显示[9]，在TIS+ BAT1706的基础上增加OCI并不能提高全人群的抗肿瘤活性。TIS+BAT1706方案在晚期肝细胞癌中显示出良好的ORR；对于基线PD-L1表达21%的患者，接受OCI+TIS+BAT1706治疗的患者的缓解率较接受TIS+BAT1706治疗的患者在数值上更高。目前该研究的OS数据还需进一步随访。
在上述研究成果中，替雷利珠单抗在肝癌围术期、晚期肝癌治疗领域均探索了更多可能性，且建树颇多，是我国肝癌治疗药物中最为耀眼的明星之一。替雷利珠单抗以中国原研创新为基础，植根于中国患者，用高规格的国际临床研究，将国际高品质的抗肿瘤药物惠及全球，用自身品质重新定义中国原研创新药。综合2023 ESMO大会肝癌领域中我国研究的出色的数据，其不仅让国际同行领略了我国自主研发药物在肝癌治疗中发挥的卓越疗效与作用，更高度肯定了我国新药的质量和创新药研究的水平。相信随着我国研究者的不断努力，定能使中国自主研发药物在世界舞台上发挥更大的作用，为全球肝癌患者带来中国最强音。
直面困难与挑战，沐光而行开拓新程
荚卫东教授：肝癌手术切除率偏低（不到30%）和术后复发率较高（50%~70%）是当前临床亟需解决的难题，寻求有效的围术期治疗方案至关重要。越来越多的研究结果表明，系统治疗有望打破传统局部治疗的局限性，在肝癌术前治疗中发挥重要作用。目前已有一些免疫检查点抑制剂及新型靶向药物在肝癌新辅助治疗、转化治疗中展现出良好的应用前景。同时，亦有学者探讨了系统治疗方案在肝癌术后的应用，但由于选择患者的标准不同，其有效性仍未达成共识。
目前手术切除仍是肝癌根治性治疗的主要手段，但术后高复发转移率制约了肝癌外科治疗的发展。介入、放疗、靶向、免疫等多种治疗手段已经在肝癌围术期积极布局。然而，肝癌围手术期免疫治疗仍处于研究和探索阶段。尽管目前已有多项初步研究结果表明，免疫治疗联合方案具有抗肿瘤活性，且耐受性和安全性良好，但未来仍需要开展更多、更大规模的临床试验，以验证肝癌围手术期免疫治疗的安全性和有效性。
谈及肝癌围术期免疫治疗面临的挑战，个人认为有以下几点：第一，如何平衡疗效和安全性；第二，如何确定临床终点，目前临床多采用肿瘤坏死作为观察指标；第三，需要筛选出适合的患者，即优势人群，以确保充分的治疗效果；第四，免疫治疗药物的剂量和时机需要进一步明确和优化，以确保最佳的治疗效果和最小化不良反应。此外，最佳的免疫治疗方案仍需要明确。从目前初步研究结果看，个人认为肝癌围术期免疫治疗的应用前景广阔，但仍需要进一步的探索和实践，以解决当前面临的挑战。
总之，肝癌围术期免疫治疗是一个备受关注的领域，有望成为肝癌治疗的重要手段之一，并将为《“健康中国2030”规划纲要》中肝癌5年生存率的提高做出卓越贡献。
[1] Lu S, Zhang W, Li J, et al. Sintilimab plus lenvatinib as conversion therapy in patients
with unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective, non-randomized, open-label, phase II, expansion cohort study. 2023 ESMO. 946P.
[2] Tan K，He X, Zang L，et al. Efficacy and safety of tislelizumab combined with TKIs and FOLFOX4-HAIC in conversion therapy of unresectable hepatocellular carcinoma. 2023 ESMO. 1002P.
[3] Zhang W, Gao W, Liu C, et al. Donafenib combined with hepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) and sintilimab for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): a prospective, single-arm phase II trial (DoHAICs study). 2023 ESMO. 999P.
[4] Mai R-Y, Guo L, Liang R, et al. Efficacy and safety of curative hepatectomy after conversion therapies for initial unresectable hepatocellular carcinoma: a multicenter propensity score matching study. 2023 ESMO. 998P.
[5] T Zhang, Wang L, Zhao Y, et al. HAIC combined with anlotinib and TQB2450 as adjuvant therapy for patients with hepatocellular carcinoma (HCC) at high risk of recurrence after hepatectomy: a single-centre, non-randomised, open clinical study. 2023 ESMO. 951P.
[6] Li M, J Yue, Zhang B, et al. Interim report of Notable-HCC: a phase Ib study of neoadjuvant PD-1 with stereotactic body radiotherapy in patients with resectable hepatocellular carcinoma (HCC). 2023 ESMO. 957P.
[7] Song T. A prospective, phase II clinical study of tislelizumab monotherapy or in combination with lenvatinib for neoadjuvant treatment of resectable hepatocellular carcinoma. 2023ESMO. 1015TiP.
[8] Ding X, Li X, Sun W, et al. A prospective study of TACE combined with lenvatinib plus
sintilimab for HCC with portal vein tumor thrombus. 2023ESMO.1011P.
[9] Ren Z, Y Huang, Guo Y, et al. AdvanTIG-206: phase II randomized open-label study of ociperlimab (OCI) + tislelizumab (TIS) + BAT1706(bevacizumab biosimilar) versus TIS + BAT1706 in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). 2023ESMO.945MMO..
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