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【CSCO MM圆桌派·第四期】多发性骨髓瘤基础和转化医学研究进展

2023年11月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中国临床肿瘤学会（CSCO）与肿瘤资讯联袂推出【CSCO MM圆桌派】学术讨论项目，召集CSCO多发性骨髓瘤专家委员会“豪杰”，寻觅前路，聚焦热点，探讨多发性骨髓瘤（MM）规范诊疗关键点及治疗领域热点话题及有争议的问题，为MM精准治疗之路点灯，为MM患者生命火把助燃。2023年11月29日，【CSCO MM圆桌派·第四期】如期而至！本期特邀中国医学科学院血液病医院的邱录贵教授；中南大学基础医学院肿瘤研究所的周文教授；首都医科大学附属北京朝阳医院的陈文明教授；山东大学齐鲁医院的王鲁群教授，以及中国医学科学院血液病医院的安刚教授作为讨论嘉宾，深入探讨MM基础和转化医学的研究进展。同时特邀中国医学科学院血液病医院的杜辰星医生担任本次圆桌派主持人。【肿瘤资讯】特将讨论内容精编整理，以供学习。

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MM肿瘤细胞的起源扑朔迷离，尚无定论

MM复发难治一直是临床治疗的痛点，对于导致复发的原因，目前仍要从源头进行探索，关于MM肿瘤细胞起源的讨论一直扑朔迷离。

周文

过去受限于技术以及研究手段的不同，MM细胞起源一直众说纷纭。随着单细胞技术的发展，对于MM细胞起源有了一些新的观点。我们的研究发现（2023 IMS：OA-33）：不同的遗传事件起源是不同的，比如1q扩增起源于B细胞阶段，TP53则起源于浆细胞阶段。因此，临床上对于1q扩增可能需要针对B细胞层面进行巩固性治疗。另一项研究报道（2023 IMS：OA-25）：浆母细胞中具有MM 浆细胞中的单核苷酸变异(SNV)，是MM复发的细胞起源，治愈MM可能需要根除浆母细胞。通过基础研究探索MM源头细胞的特性，进而发现重要的治疗靶点，可以为CAR-T细胞疗法提供新的靶点选择。

邱录贵

MM的细胞起源目前尚无定论。这次IMS会上一个很大的热点：通过多组学技术研究MM如何从一个相对良性的MGUS进展到活动性的骨髓瘤，到最后难治。目前的观点倾向于MM细胞可能起源于更早期细胞阶段。既往研究发现CDC37在浆母细胞阶段高表达，从而影响其成熟分化^1,2。总之，关于MM的细胞起源还需要做大量工作，复发难治的根源是不是肿瘤起始细胞，还需要进一步的研究。

陈文明

我们一直在寻找MM的干细胞，周教授的研究有助于我们了解MM的细胞起源。有一个因果的问题：是1q扩增导致了MM细胞克隆产生，还是细胞克隆的产生继发1q扩增？

周文

我们的研究发现，1q扩增细胞亚群发生了一些表观修饰的改变，其开放区域会有一些基因组不稳定的转录因子。这部分转录因子是否会影响1q扩增？我们正在进行相关研究。所以因果关系还需要从转录因子的调控等方面进一步研究。

王鲁群

MM的发生是一个阶段性的进展过程。MM的始动基因并不一定直接导致肿瘤的发生，继发的细胞遗传事件可能是细胞获得肿瘤性增殖的重要原因。除了MM细胞本身，对免疫微环境的探究有助于真正理解MM整个疾病的过程。

在单细胞水平刻画MM的前体疾病及其克隆演变

安刚

今年我们在IMS会议上有两篇关于单细胞测序的报道。一篇研究是对MM患者的单核细胞进行单细胞测序，我们发现：单核细胞在发育形成破骨或树突细胞之前，自身就已出现免疫抑制性特征（2023 IMS：OA-26）。免疫抑制性的破骨细胞在MM的免疫逃逸中发挥了重要作用。另一篇是通过单细胞测序鉴定MRD克隆中治疗诱导的克隆演变和耐药途径（2023 IMS：OA-18）。MM细胞在诱导治疗后阶段就已经发生克隆演变，并且可以将克隆演变总结为以下三种模式：在MRD阴性（MRD-）的患者中发生的克隆清除，即初诊时的恶性浆细胞被治疗清除；在MRD阳性（MRD+）的患者中发生的克隆稳定和克隆选择，初诊时的恶性浆细胞克隆保持比例不变或初诊时的次要克隆在治疗后发生克隆选择成为主要克隆。

周文

单细胞技术为肿瘤的起源或者耐药的克隆提供了很多新的借鉴，也可帮助我们研究肿瘤细胞和微环境之间的相互作用。另外，单细胞测序也可帮助我们从遗传学、表观遗传学的角度去理解MM的发生发展。

陈文明

单细胞测序能够发现细胞的本身特征，更好的了解细胞在不同疾病阶段的规律。应用单细胞测序可以帮助我们寻找新的治疗靶点，这些靶点能够更好的阻滞细胞的发生发展，更好的指导我们临床治疗。所以单细胞测序是非常有前景的，未来还有很多工作要做。

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图1.单细胞测序在MM 中的应用³

多学科交叉助力MM热门靶点的研发与进展

邱录贵

MM治疗靶点很多，包括蛋白酶体、CRBN、CD38、BCMA、GPRC5D、FcRH5等（图2）。今年IMS上报道的CRIP1也可能是一个潜在的治疗靶点（2023 IMS：OA-30）。随着我们对疾病的认识加深，可能还会发现更多的靶点。未来，研究肿瘤细胞和微环境之间的相互作用，找到能够同时靶向肿瘤细胞和微环境的治疗靶点，可能是我们真正需要努力的方向。

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图2. MM治疗的靶点及潜在作用机制⁴

王鲁群

从免疫微环境的因子出发，探究哪些因子支撑肿瘤细胞生长，克隆演变或者耐药，从这个角度去干预也非常重要。MM的发生不是单因素的，有MM细胞本身基因的异常，也有免疫微环境的异常。因此，针对不同靶点，不同作用机制药物的联合是MM治疗的基本原则。其他的靶点像BCL-2抑制剂针对t(11;14)有一定的疗效；XPO1核输出蛋白抑制剂是一个相对宽泛的靶点，并不能真正改变MM的治疗结局。

周文

从遗传学修饰和表观遗传修饰进行靶向干预为MM治疗提供新的思路，比如甲基化抑制剂，HDAC抑制剂等。另外，除骨髓微环境，系统微环境也非常重要。我们最近的研究证实：MM也受到系统微环境的调控。因此，从代谢或者肠道微生物调控角度也提供了MM靶向治疗的新思路^5,6。

安刚

我们前期的研究发现：MM患者在治疗后早期阶段就已发生克隆演变^7,8。耐药途径的获得与早期治疗适应相关（2023 IMS：OA-18）。MM复发和克隆演变有很大的关系，为什么发生克隆演变？为什么染色体不稳定？是亟待解决的问题。未来，发现造成克隆演变的关键的基因，然后进行干预，可能是攻克MM的重要策略。

从基础到转化，MM的治疗在不断的探索和突破中前进

从基础医学到转化医学，MM领域取得了巨大的突破⁹。以蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、自体造血干细胞移植为基石的治疗使MM中位生存期从2-3年延长到8-10年。但是MM细胞和微环境善变的生物学特点决定了它难以治愈。对MM肿瘤细胞起源的不断探索有助于我们理解整个疾病发展过程，从源头进行干预有可能达到治愈的目的。单细胞测序在MM基础和转化医学研究中具有广阔的应用前景，为我们深入理解骨髓瘤细胞本身和微环境及其相互作用提供了有力的手段，帮助我们寻找新的治疗靶点来更好的指导临床治疗。MM细胞的克隆演化导致其耐药，复发难治不可避免，阐明MM细胞增殖、凋亡、耐药以及MM细胞与微环境之间相互作用的分子机制，将为MM靶向治疗奠定实验及理论基础。同时靶向肿瘤细胞及骨髓微环境有可能改变MM的治疗模式。总之，随着对 MM 的不断深入研究及治疗手段的不断更新，都将使 MM 成为一个慢性肿瘤，实现更好的疾病控制和更长的生存期，最终达到治愈的目的。

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参考文献

1. Zang MR, Liu LT, Deng SH, et al: [Cdc37 Expression in Multiple Myeloma and Its Role in Cell Proliferation]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi 29:1522-1527, 2021
2. Zang M, Guo J, Liu L, et al: Cdc37 suppression induces plasma cell immaturation and bortezomib resistance in multiple myeloma via Xbp1s. Oncogenesis 9:31, 2020
3. Samur MK, Szalat R, Munshi NC: Single-cell profiling in multiple myeloma: insights, problems, and promises. Blood 142:313-324, 2023
4. Barwick BG, Gupta VA, Vertino PM, et al: Cell of Origin and Genetic Alterations in the Pathogenesis of Multiple Myeloma. Front Immunol 10:1121, 2019
5. Jian X, Zhu Y, Ouyang J, et al: Alterations of gut microbiome accelerate multiple myeloma progression by increasing the relative abundances of nitrogen-recycling bacteria. Microbiome 8:74, 2020
6. Yang Q, Wei Y, Zhu Y, et al: The Interaction between Gut Microbiota and Host Amino Acids Metabolism in Multiple Myeloma. Cancers (Basel) 15, 2023
7. An G, Yan Y, Xu Y, et al: Monitoring the cytogenetic architecture of minimal residual plasma cells indicates therapy-induced clonal selection in multiple myeloma. Leukemia 34:578-588, 2020
8. Yan Y, Qin X, Liu J, et al: Clonal phylogeny and evolution of critical cytogenetic aberrations in multiple myeloma at single-cell level by QM-FISH. Blood Adv 6:441-451, 2022
9. Dima D, Jiang D, Singh DJ, et al: Multiple Myeloma Therapy: Emerging Trends and Challenges. Cancers (Basel) 14, 2022

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医学审核：杜辰星医生（中国医学科学院血液病医院）
责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
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