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张巧花教授：BTKi持续使用与COVID-19发生可能不相关

2023年11月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第20届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）于2023年10月6日~9日在美国波士顿召开。本研讨会主要报道了关于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在病理生物学和治疗等方面的最新进展。来自北京大学人民医院杨申淼教授报道了BTK抑制剂对慢性淋巴细胞白血病患者新冠肺炎结局的影响的真实世界研究结果。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心的张巧花教授针对该研究相关细节进行点评，详情如下。

研究详情

研究背景

2023年5月,世界卫生组织宣布尽管COVID-19疫情仍在全球蔓延,但不再将其列为“全球健康紧急事件”。Omicron变体导致更高的感染率、传播性增强和疫苗疗效减弱。Omicron亚型BF.7、BA.5.1和BA.5.2成为中国北京的主要流行株,自2022年9月下旬BF.7变体显著复现。一项II期前瞻性试验发现伊布替尼对重症COVID-19患者无明显疗效。欧洲慢性淋巴细胞白血病研究倡议组织报告,与其他治疗策略相比,接受BTKi治疗的重症COVID-19慢性淋巴细胞白血病患者住院率较低。另一项涉及COVID-19感染慢性淋巴细胞白血病患者的国际研究显示,接受和未接受BTKi治疗的患者死亡率和生存相似。BTKi治疗是否是慢性淋巴细胞白血病患者的良性或不良预后因素有待确定。

研究目的

研究旨在探索Omicron流行期间BTKi治疗对慢性淋巴细胞白血病患者COVID-19发生率和严重程度的影响。

研究方法

本单中心回顾性研究纳入北京大学人民医院确诊并定期随访的慢性淋巴细胞白血病患者。通过电话访问获取患者数据,确保遵守COVID-19安全措施,并尽量减少患者和医务人员于2023年3月15日至4月1日之间的暴露风险。 COVID-19发生定义为任何呼吸道感染症状及SARS-Cov-2的实验室证据,即核酸PCR或抗原检测阳性。重症COVID-19定义为呼吸困难、呼吸频率≥30次/min、血氧饱和度≤93%、动脉氧分压/吸入氧浓度比值(PaO2/FiO2)<300 mm Hg或肺野浸润>50%。

研究结果

患者特征

该研究总共纳入2022年11月15日至2023年1月20日期间登记的151例CLL患者。117例(77.5%)患者接受不同BTKi治疗,以伊布替尼最常见(n=68; 58.1%),其次是泽布替尼(n=30; 25.6%)、阿可替尼(n=11; 9.4%)和奥布替尼(n=8; 6.8%)。不同BTKi治疗的中位暴露时间有所不同。奥布替尼暴露时间最长(中位数46个月,范围10-49),其次是伊布替尼(中位数39个月,范围4-104)、泽布替尼(中位数25个月,范围4-63)和阿可替尼(中位数20个月,范围14-24)。34例患者未接受CLL治疗。17例(50%)接种了COVID-19疫苗,而BTKi治疗组仅21/117(17.9%)接种了疫苗(P<0.001)。无患者报告任何SARS-CoV-2既往感染史和COVID-19史。

COVID-19发生情况

该研究总共112例(74.2%)CLL患者感染COVID-19。接受BTKi治疗组和未治疗组的COVID-19发生率相似(BTKi治疗组:74.4% [n=87];无治疗组:73.5% [n=25],P=0.923)。BTKi治疗组中5例(5.7%)COVID-19 CLL患者入住ICU,4例死亡。无治疗组无ICU住院和死亡(表1)。

表1. BTKi治疗组和无治疗组COVID-19发生风险因素和发生率比较

BTKi对重症COVID-19的影响

单因素分析显示，年龄≥65岁(HR:2.392; 95%CI:1.019,5.619; P=0.045)、未接种疫苗(HR:3.802; 95%CI:1.319,10.989; P=0.013)和BTKi治疗(HR:4.266; 95%CI:1.351,13.468; P=0.009)是COVID-19 CLL患者低氧血症的显著风险因素,而性别、CIRS评分≥7和疾病进展与否无统计学意义。多因素分析包括所有P值<0.2的因素。结果显示,BTKi持续治疗是COVID-19 CLL患者低氧血症的仅有风险因素(HR:4.220,95%CI:1.319,13.504;P=0.019)。

图片3.png 图1 由于未治疗组没有死亡事件,两组间的死亡率差异无统计学意义

表2 低氧血症的单因素和多因素Logistic回归分析图片4.png

研究结论

我们的研究结果显示,BTKi持续使用与COVID-19重症相关,但对COVID-19发生无影响。

大咖点评

张巧花

二级教授、主任医师、硕士生导师

山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。

张巧花教授：由于COVID-19疫情在全球范围内造成了严重的发病率和死亡率。感染COVID-19的癌症患者的结局存在明显异质性。广泛存在的数据表明，恶性血液病患者特别容易感染SARS-CoV2，并且容易出现COVID-19的重症表现。

目前，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂在治疗B细胞肿瘤患者方面效果显著。研究表明，BTK是连接B细胞抗原受体（BCR）信号的重要分子。BTK抑制剂（BTKis）分为三类，即共价不可逆抑制剂、共价可逆抑制剂和非共价可逆抑制剂。伊布替尼是2013年批准的首个共价、不可逆BTK抑制剂，是慢性淋巴细胞白血病患者的突破性疗法。随后，新一代共价、不可逆BTKi—也相继问世，也逐渐应用于临床，成为淋巴瘤治疗的优化选择。

本研究探讨BTKi治疗与CLL患者COVID-19发生和严重程度的关系,具有一定的临床价值。但作为回顾性单中心研究，样本量较小，存在一定方法学局限性，结论的说服力还有待进一步提高。研究显示，与未治疗组相比，BTKi治疗组COVID-19的发生率无统计学差异，但BTKi治疗组出现更多ICU住院和死亡病例。这表明BTKi治疗可能与COVID-19病情加重相关。研究结果与文献报道一致，这一点值得临床医生重视。但需注意，研究未做BTKi种类亚组分析，未区分不同BTKi的差异。而文献报道不同BTKi的COVID-19风险存在一定差异。此外，研究时间跨度较短，仅反映单个疫情阶段。COVID-19流行具有持续变异的特点，研究结论的稳健性还需进一步验证。总体而言，本研究为BTKi治疗CLL患者的COVID-19防控提供了一定临床启示。由于研究存在一定局限，研究结论仍需谨慎解读。我们期待未来的大样本量前瞻性研究，以更可靠的证据进一步明确BTKi治疗与COVID-19严重程度的关系，为CLL患者的防疫决策提供依据。同时，提高CLL患者特别是BTKi治疗患者的疫苗接种率，加强综合防控措施也非常重要。

总之，在COVID-19大流行的情况下，治疗策略灵活性更强，对于合并COVID-19患者，惰性淋巴瘤必须个体化，同时也应重点关注安全性。

参考文献

Shenmiao Yang, Xiaojun Huang.The Impact of BTK Inhibitors on COVID-19 Outcomes in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia: A real-world study in the Omicron wave.2023iwCLL

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

2023年11月26日

叶开良

兴文中医医院 | 肿瘤内科

6666666666

2023年11月26日

龙平

衡阳市第一人民医院 | 肿瘤内科

好好学习，天天向上

2023年11月26日

莫世发

广西中医药大学附属瑞康医院 | 肝胆胰外科

新观念巧解淋巴瘤防治