【大国医者·时代之光】吴小进教授：潮平两岸阔，风正一帆悬，免疫治疗为食管癌患者带来曙光，替雷利珠单抗走向国际大舞台

吴小进教授：随着中国企业药物研发水平的日益提高，中国本土原研高质量创新药如雨后春笋般的层出不穷。伴随着全球化的大背景，国际间的交流合作越发频繁，中国创新药企也纷纷将眼光投向了海外市场。最近百济神州的替雷利珠单抗成功在欧盟获批上市，就是一个很好的例子。

然而出海成功并非易事，国内药企能否成功的出海最大的挑战是来自对全球市场的理解，包括对于全球市场患者和临床专家的理解、对于他们的政策法规的理解和对于国外文化的理解。需要充分考虑到国内外患者人群的不同，基因组学、遗传差异，疾病的临床诊疗方式的差别，习惯用药上的区别，以及精准了解海外审品政策和程序。这些都可能与国内的情况存在着很大的不同。

此外公司能否组建一支全球化专业化的组织来支持自己的出海计划，也是至关重要的。出海的战略不仅仅是完成一个全球多中心临床研究，还包括药品的生产运输，质量控制，药物警戒，药物销售等各个环节。只有把各个部门都调动起来，没有一个短板，才能实现出海的商业化的成功。

吴小进教授：众所周知，中国是食管癌大国，食管癌的发病率高。2016年新发食管癌约25.3万人^[1]。而食管癌在中国的分布，也明显的具有地区性^[2]。徐州处于食管癌的高发区，在平时工作中我们诊治了不少食管癌的患者，积累了丰富的诊疗经验。

此次替雷利珠单抗在欧盟获批上市，是基于其在食管鳞癌患者当中的三期注册的临床研究，RATIONALE-302研究的结果。RATIONALE-302研究评估了替雷利珠单抗对比研究者选择的化疗作为晚期或者转移性食管癌患者二线治疗的有效性和安全性^[3]。研究的主要终点是全人群的OS，关键次要的研究终点是PD-L1高表达患者的OS。这是一项由中国研究者，北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的全球多中心的临床研究，入组了512例的研究。在这项全球多中心临床研究设计之初，就充分考虑到了不同国家和地区食管癌诊疗的差异，化疗方案的选择，既包括了中国专家常用的方案，也涵盖了国外专家常用的药物。

最终，研究取得了亮眼的结果。试验组总人群的OS显著延长。替雷利珠单抗对比化疗组分别是8.6个月对比6.3个月，降低了30%的死亡风险。在PD-L1高表达人群免疫治疗的优势更为明显。替雷利珠单抗对比化疗组的中位总生存是10.3个月对比6.8个月，降低了46%的死亡风险。此外，替雷利珠单抗治疗组患者的ORR，DOR以及健康生存质量，也优于化疗组。同时替雷利珠单抗治疗相关的不良反应发生率也较低，安全性更佳。

这项研究的成功不仅对中国患者具有重要的意义，也造福全球食管鳞癌的患者。通过这样一个高质量的数据，验证了免疫治疗在食管鳞癌明确的疗效，提高了患者的生存和生活质量。最终替雷利珠单抗走向世界惠及全球的食管鳞癌患者，体现了中国的大国担当。

吴小进教授：随着我国制药行业欣欣向荣的发展，中国原研药物不再满足于国内的市场，转而将眼光投向充满机遇的海外市场。许多创新药物走出国门登上世界的舞台。当前，国产创新药的出海模式以自主出海和对外授权为主。其中，对外授权这种模式更为常见。对外授权是中国厂家和国际企业合作，共同开发经营某个本土原研药物的海外市场。这种借船出海“License-out”的模式，相对简便易行。凭借合作厂家的当地本土优势和运营的经验，获取海外获批相对容易。此外也无需组建海外的相关的团队，运营成本较低。因此大多数企业选择对外授权模式出海。然而这种模式也具有很明显的短板，即对于合作厂家的依赖性较大，也为最终合作成果带来不确定性。随着全球创新药竞争格局的迅速变化，合作海外企业可能经历战略的调整，有可能导致合作骤然止步，让出海之路充满危机。

另外一条自主的出海之路，虽然本土企业掌握100%的主动权，但难度更大。自主出海对企业的创新能力，研发投入，人力资源，资金链都有很高的要求。无论哪种出海之路，最根本的点在于企业是否拥有一款独特的疗效明确的安全性高的甚至是First in class的药物，只有拥有了这一根本，才有出海的机会，才能真正的获得患者的认可。因此可以预见未来企业对研发将更为重视。通过和基础实验室的密切合作，发现新靶点成药到进入一期二期，最终走向三期的临床研究，每一步都需要稳打稳扎，一步一个脚印。

在此背景下，我们可以展望未来无论基础科研还是早期的临床研究，大型三期临床研究，中国专家都将具有丰富的经验，勇立世界医药行业的潮头。