第20届慢性淋巴细胞白血病国际研讨会（iwCLL）于2023年10月6日~9日在美国波士顿召开。本研讨会主要报道了关于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）在病理生物学和治疗等方面的最新进展。来自波士顿麻省总医院的Jacob Soumerai 博士报道了关于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者接受泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）联合治疗的长期随访结果。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心的张巧花教授针对该研究结果进行点评，详情如下。
研究背景
既往研究证实了维奈克拉联合奥妥珠单抗治疗可提高CLL患者达到不可检测的微小残留病变(uMRD)率1-2。泽布替尼是新一代BTK抑制剂（BTKi）。在复发或难治性（R/R）CLL 中，与伊布替尼相比，患者接受泽布替尼治疗后的心脏相关不良事件（AE）更少，无进展生存期（PFS）获益更显著3。虽然有研究表明BCL2抑制剂/BTKi联合疗法与高比例uMRD存在协同作用，但 33%～56% 的患者会出现>3 级中性粒细胞减少4-5。在既往未接受过治疗的患者中，泽布替尼、奥妥珠单抗和维奈克拉（BOVen）三联治疗的耐受性良好，并达到了其主要终点，即CLL患者达到uMRD率较高6。研究还需要长期随访来进一步评估 MRD 驱动的治疗策略。
研究方法
该研究是由研究者发起的多中心 2 期研究。研究的患者筛选标准主要包括：既往未接受过治疗的 CLL/SLL，依照iwCLL 指南标准需要治疗的患者，美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为 0～2，外周血中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000，以及血小板（PLT）计数≥75(除非是由于CLL导致的PLT降低)。
图1.治疗持续时间/MRD驱动的停药标准
研究治疗持续时间最短为8个月，最长为24个月（包括在使用维奈克拉治疗之前进行的为期2个月的双联疗法前导期）。研究者每两个周期对患者的外周血（PB）MRD水平（流式细胞术）进行一次评估：
1、如果患者 的PB uMRD <10-4（流式细胞术），则在14 天内对患者 进行骨髓（BM）MRD评估。
2、如果患者 PB和BM uMRD <10-4（流式细胞术），则在额外两个周期后对其PB MRD 进行再次评估。
3、如果患者 连续2次PB检测和BM检测uMRD <10-4，则停止治疗。
研究结果
患者情况
本研究共纳入52例患者。在2019年3月至2019年10月期间，主要队列共纳入39例患者。在2020年7月至2021年4月期间，扩展队列共纳入13例患者。研究的中位随访时间为40个月（4.1～47.4+个月）。在所有患者 中，男女比例为3：1。71%的患者免疫球蛋白重链可变区（IGHV）未突变/种系突变，17%的患者 伴有TP53突变和/或17p缺失。
表1.患者基线特征
图2.患者 MRD 反应（流式细胞术，<10-4）
96%（48/50）患者 最佳或在治疗终点（EOT）时的PB uMRD<10-4。92% (46/50) 患者最佳或在治疗终点（EOT）时BM uMRD<10-4。患者中位治疗时间 10个月（IQR 8～12 个月）。
安全性结果
表2.在2例及以上患者中发生的AEs
在2例及以上患者中发生的≥3级AEs包括中性粒细胞计数减少、血小板计数减少、肺部感染、输液相关反应、皮疹和斑丘疹以及皮肤感染。 另外，分别有1例患者发生以下≥3 级AE：
1、1例患者在第1周期第1天发生1例5级 AE，即颅内出血。
2、分别有1例患者出现发热性中性粒细胞减少症、疲劳、腹泻、头痛、碱性磷酸酶升高、口腔粘膜炎、低磷血症、胆红素升高、心脏骤停，紫癜、皮疹，胆囊梗阻，左跟腱部分撕裂和浸润性乳腺癌（3 级AE）。
表3.在20%及以上的患者 中发生的任何等级的AE
疗效结果
BOVen疗法的治疗持续时间以uMRD为导向，可为患者 带来持久的PFS和uMRD益处。
图3.所有患者（n=50）的PFS
患者的中位PFS未达到（范围，4.1～45.1+）。研究将PFS定义为从治疗开始时计算，直至患者 出现疾病进展（PD）/死亡或最后一次随访（根据MRD 标准进入再治疗但未出现iwCLL 定义的PD 的患者将被剔除）。图3中的“时间 0”意为治疗开始。
图4.BM中 uMRD患者的无MRD生存率
患者中位无MRD生存期为29.8 个月（范围：3.6～35.1+）。研究将无MRD生存期定义为从EOT开始计算，直至患者可检测到 MRD ≥10-4 或最后一次通过流式细胞术确认 uMRD <10-4的日期为止。图4中“时间 0”意为EOT，即通过流式细胞术检测的uMRD <10-4 。
尽管治疗时间较短，但ΔMRD400与较长的无MRD生存期相关
表4.患者 的ΔMRD400达成 、8个月内达到BM uMRD、达到BM uMRD的时间以及治疗时间的情况
ΔMRD 是指在治疗的第5周期第1天（C5D1）时（达到维奈克拉的目标剂量后 1个月），患者PB MRD含量（免疫测序）的下降情况。在本研究中，预测 患者 8个月内达到uMRD <10-4情况的最佳临界值为MRD降低≥400 倍（约登指数）。
图5. 患者无MRD生存期（可评估的ΔMRD400 和 在EOT时PB uMRD水平；n=34）
达到ΔMRD400的患者（n=21）中位治疗时间为8个月，其中位无MRD生存期未达到。而未达到ΔMRD400的患者（n=13）中位治疗时间为13个月，其中位无MRD生存期为18.1个月。
研究结论
本试验是一项采用以ΔMRD400为导向的BOVen疗法对初治 CLL/SLL 患者进行治疗的II期试验（24个月vs10个月）。研究假设：延长未能达到ΔMRD400的患者的治疗时间将进一步改善这些患者的uMRD持续时间。
研究中位治疗时间为10个月（IQR 为8～12个月），包括2个月的准备期。患者无MRD生存期（<10-4）为29.8个月。研究结果显示，BOVen疗法耐受性良好且在长期随访中未发现其他安全信号。在CLL 患者中，BOVen疗法可实现较高的PB（96%）和BM（92%）uMRD（<10-4）率。同时，BOVen可为患者带来持久的PFS。尽管达到 ΔMRD400 患者 接受的治疗周期较少（8 个周期 vs 13 个周期，p<0.001），但其生存期更长（NR vs 18.1 个月，log-rank p=0.003）。
山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。
张巧花教授：该研究旨在评估CLL 患者 接受BOVen三联治疗的疗效和安全性。研究中患者中位无MRD存活期为29.8 个月（范围：3.6～35.1+）。达到 ΔMRD400 的患者实现BM uMRD 的时间为6个月，其中位无MRD生存期未达到。虽然该类患者治疗时长较短（8 个周期 vs 13 个周期，p<0.001），但其生存期更长（NR vs 18.1 个月，log-rank p=0.003）。此外，研究还发现，在初治CLL 患者中，BOVen疗法耐受性良好且在长期随访中未发现其他安全信号。基于该研究结果，BOVen 三联疗法可为既往未经治疗的CLL 患者带来持久的缓解，其特点是延长患者 的PFS以及在患者 PB和BM中检测不到的MRD。总的来说，BOVen 三联疗法可以改善初治CLL 患者的预后，为患者带来临床获益。
1: Fischer, N Eng J Med 2019;
2: Al-Sawaf, J Clin Oncol 2021;
3: Brown, N Eng J Med 2023;
4: Rogers, J Clin Oncol 2020;
5: Davids, Lancet Oncol 2021;
6: Soumerai, Lancet Haem 2021
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