*以下内容仅供医学药学专业人士阅读参考，如您非前述专业人士，请离开本页。
2022年国家癌症中心发布的最新全国癌症统计数据显示，肺癌发病率、死亡率仍位居我国恶性肿瘤首位，肺癌的诊疗之路道阻且长。肺癌诊疗技术的蓬勃发展，彻底打破了传统基于含铂治疗方案的疗效瓶颈，为更多肺癌患者的长期生存带来了新的希望，并引领肺癌的诊疗迈入了精准化、个体化新时代。为了及时传递前沿进展，把握国际肺癌诊疗的新风向，助力中国肺癌诊疗事业的发展和诊疗能力的提升，2023年11月19日，由中国医药教育协会主办的肺癌精准医学论坛在中国广州盛大开幕。本次论坛携手国内外顶尖肺癌领域专家，聚焦临床需求，探索肺癌少见靶点最新进展，共话肺癌少见靶点诊疗发展趋势。《肿瘤资讯》第一时间现场采访中德NSCLC治疗领军人物德国科隆大学医院综合肿瘤中心Prof. Jürgen Wolf和广东省人民医院吴一龙教授。现将两位肺癌领域专家们真知灼见的洞察、学术火花的碰撞整编如下，与君共享MET突变NSCLC少见靶点精准诊疗进展。
广东省医师协会（GDMDA)会长
广东省人民医院（GDPH）首席专家
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家
2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席
广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员
中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员
Jürgen Wolf, MD, is currently Medical Director of the Center for Integrated Oncology (CIO), the Comprehensive Cancer Center of the University Hospital Cologne. He holds a professorship for Interdisciplinary Translational Oncology at the University of Cologne and is speaker of the CIO lung cancer program.
He is board-certified in internal medicine and haematology/medical oncology. In 2005 he initiated the lung cancer program in the CIO and founded the Lung Cancer Group Cologne (www.lungcancergroup.de) with a strong focus on molecularly guided early proof of concept trials. Since then he contributed to numerous practice changing clinical trials in personalized lung cancer therapy. Among others he was PI of the international phase II trial leading to approval of capmatinib for advanced NSCLC harbouring MET exon 14 mutations. He is also speaker of the national Network Genomic Medicine, a unique health care provider network in Germany for implementation of personalized lung cancer care integrating 25 academic centers with more than 400 regional network partners and providing broad molecular testing, clinical recommendation and central evaluation for around 18.000 lung cancer patients annually. Since 2019 he is member of the executive board of the CIO Aachen Bonn Cologne Düsseldorf, the joint Comprehensive Cancer Center of these four universities and the first of its kind in Germany. Since 2021 he is a member of genomDE, an expert advisory board of the German Federal Ministry of Health for the implementation of genome sequencing in routine cancer care.
MET-TKI是METex14跳突转移性NSCLC患者的一线靶向治疗基石
Prof. Wolf: METex14跳跃突变是一种NSCLC的驱动基因突变，发生率约为1-3%，东西方无差异。对于这类患者，化疗和免疫治疗对METex14跳跃突变疗效十分有限（ORR不足30%，mPFS不超过5个月），应优先选择高特异性的MET-TKI进行靶向治疗（ORR可达46%~68%，mPFS可达1年，mOS在2年左右）。同时，METex14跳突患者的年龄较大，对于化疗的耐受性较差，MET-TKI作为一类口服，高选择性和特异性的MET抑制剂，其总体耐受性良好，安全性可管可控。在全球范围内，目前已有多个MET-TKI获批，如卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼等。NCCN NSCLC指南优先推荐特异性MET-TKI如卡马替尼等作为METex14跳突NSCLC患者一线治疗优选方案。
直面EGFR-TKI继发性MET扩增临床困境，联合MET-TKI双靶治疗方案尽显生存获益改善
吴教授：精准治疗的出现极大改变了NSCLC患者的生存和预后，表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI ）的研发是精准医学的开端，20年前，第一代EGFR靶向药物开始应用于临床后，进一步研究发现MET扩增是EGFR -TKI继发耐药的重要旁路机制之一，且有25% EGFR-TKI 耐药后会出现MET 扩增，这也是我们团队一直致力于研究MET扩增在EGFR-TKI耐药作用的原因。在2010年首个MET-TKI 出现后，我们团队便提出为应对EGFR耐药后因旁路激活而导致的MET扩增，可采用一代EGFR-TKI联合MET-TKI 作为研究方向。遵循该思路，我们启动了全球第一个针对EGFR-TKI耐药后发生MET扩增使用双药联合的临床试验。通过该研究有几个重要发现：① 确定了MET扩增在EGFR-TKI耐药患者中发生率约为25%；② 发现了MET 基因拷贝数以及免疫组化（IHC）分别作为MET 扩增以及MET 过表达的biomarker。研究结果表明，MET基因拷贝数≥6以及IHC3+患者，疗效优异，在MET基因拷贝数≥6的MET 扩增的患者中观察到47%的ORR， 2线治疗ORR 可以达到47%， 是非常可喜的。基于这项研究的思路，全球已经开展多项EGFR-TKI 联合MET-TKI 的临床研究，均在进行中。
MET基因异常的表现形式不一，治疗方法和药物疗效方面也存在一定差异。对于MET扩增，由于不同的研究采用的拷贝数阈值不一致，目前尚无统一的阳性阈值作为用药指征。因此未来还需要展开更多MET扩增相关的研究，以进一步明确MET扩增拷贝数的阈值，进而为患者提供更加精准的治疗决策。
兼具疗效及安全性，MET-TKI助力METex14跳突NSCLC老年人群实现生存获益改善
Prof. Wolf: METex14跳突NSCLC患者的中位年龄较大，相较于含铂双药化疗来说，欧美首个获批的MET-TKI的毒副反应显著更低，在老年患者中耐受性更好。主要的不良事件（Adverse Event, AE）包括胃肠道反应，如恶心、食欲减退等，多为1-2级，临床上可管可控。水肿也是非常常见的AE，大约在40%左右的患者中发生，但大多数均为1-2级，仅7%-8%的患者发生≥3级的水肿，通过对症处理后均能得到缓解。总体来说，欧美首个获批的MET-TKI整体是安全可控的，大多数不良反应在临床实践中是容易处理的。
吴教授：我非常赞同Prof. Wolf的观点，MET-TKI 安全性较好，比较特殊的不良反应是外周水肿。MET抑制剂引起的外周水肿的确切机制尚不清楚，可能和MET 旁路激活相关。目前尚无有效的方法控制和管理患者的水肿问题。基于此，我们希望日后可开展更多相关临床试验，或将明确水肿发生的具体机制。与此同时，我们强烈呼吁病理学研究、药物研发等相关科研工作者能够集结全世界的力量，在MET抑制剂领域不断推陈出新。我们非常期待在未来看到实现有效解决外周水肿问题的MET抑制剂，为患者带来更好的生存获益。
真实世界研究与临床研究数据一致性高，力证欧美首个获批的MET-TKI治疗METex14跳突NSCLC患者优异疗效与安全性
Prof. Wolf：在不同的临床研究中，可以看到MET-TKI的疗效和安全性数据有较高的一致性，这是非常不容易的。在一些其他的少见突变的研究中，有时会出现真实世界研究与临床研究数据不一致的情况，可能与临床研究对于患者的选择偏倚有关。但在欧美首个获批的MET-TKI的真实世界研究和临床研究之间，我们看到了数据的高度一致性。
另外值得指出的是，个体化治疗方案对改善NSCLC患者预后至关重要。随着二代测序作为分子诊断工具的不断发展与普及，对NSCLC的METex14跳突的认识也不断深入。这强调了对MET改变进行常规检测的重要性，以进一步提高METex14跳突NSCLC患者的精准靶向治疗的潜在获益。
吴教授：通常情况下，相较RCT研究，真实世界研究在研究设计上因其控制因素较少、涉及人群较为广泛且入组患者基线情况更差等特点，因此在药物疗效数据方面，真实世界研究报告的结果大多劣于RCT研究。然而，欧美首个获批的MET-TKI 以其卓越的全身和颅内抗肿瘤活性，不仅在各项多中心RCT研究中数据表现亮眼，且在全球范围内的多项真实世界中取得了令人鼓舞的疗效获益，这也是其在FDA 获批用于METex14 NSCLC患者的原因。未来在少见靶点的研究上，应更多关注临床研究设计。值得注意的是以患者为中心的临床研究，什么是以患者为中心的临床研究？设计三个队列，第一个是传统的经过筛选的严格入排队列，第二个是不符合入组标准的同情用药队列，最后是各种原因不愿入组的真实世界（RWE）队列。该研究方法通过扩展入组标准使得被排除在外的患者也有机会接受前沿的药物治疗，为更广泛患者群体提供药物疗效和安全性信息。以患者为中心的临床研究为全面评价一个研究药物提供了全新的角度，相信在不久的将来，这种研究设计可以为少见基因突变患者提供更好的治疗机会。
MET-TKI的迅速发展为MET 突变NSCLC患者带来了不同以往的疗效改善。但在精准治疗的理念下，我们需要不断结合新的检测技术以明确患者的分子特征，为患者选择适宜的治疗方式，从而优化每一位患者的治疗方案，实现患者的长期生存获益改善。
审批码TAB0013298-38871，有效期至2024-11-21，资料过期，视同作废
排版编辑：Lillian
苏公网安备32059002004080号
