通过对2023.11.01-2023.11.15期间发表的前列腺癌领域最新文献进行检索和梳理，本期“前列腺癌新文连播”主要介绍了：前列腺癌患者接受ADT治疗的不良反应相关内容；以及抑制细胞周期蛋白K-CDK12复合物诱导DNA损伤并增加雄激素剥夺治疗前列腺癌的效果的研究。接下来，让我们一起来了解这些最新文献吧！
接受不同形式的雄激素剥夺治疗的晚期前列腺癌症患者骨骼肌和脂肪组织的分布情况1
DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euros.2023.09.004 【EURO PEAN UROLOGY O PEN S C I ENC E; IF=2.5; Q3】
背景
雄激素剥夺治疗（ADT）是男性前列腺癌的常见治疗方式。脂肪组织质量的增加和骨骼肌质量的减少是已知的标准ADT治疗相关的不良反应。阿比特龙（ABI）和恩扎鲁胺（ENZA）等新型药物对身体组织的影响，以及这些药物与标准促黄体生成素释放激素激动剂（aLHRHs）的比较尚不清楚。因此本研究目的在于评价不同形式的雄激素剥夺治疗对男性癌症患者身体组织的影响。
方法
本研究采用回顾性设计，对229名单独接受aLHRHs（n=120）或联合ABI（n=53）或ENZA（n=56）的患者进行了研究。在基线、开始治疗后6个月和18个月，使用对标准护理计算机断层扫描图像进行的横截面密度计分析，评估肌肉、内脏脂肪组织（VAT）和皮下脂肪组织（SAT）。所有治疗组的反应轨迹均通过双向方差分析检验，用于计算组内和组间差异。
结果
aLHRHs、ABI和ENZA治疗6个月时的中位肌肉体积损失分别为-1.4%、-4.8%和-5.5%，18个月时分别为-7.1%、-8.1%和-8.3%。aLHRHs治疗与内脏脂肪组织的最小变化相关（6个月时为0.3%，18个月为-0.1%）。ABI治疗与6个月时内脏脂肪组织的显著增加有关（4.9%），但在18个月时没有（0.5%），ENZA治疗与内脏脂肪组织的明显降低有关（6个月为-4.6%，18个月为-5.4%）。就皮下脂肪组织而言，aLHRHs治疗与随时间增加有关（6个月时8.6%，18个月时4.7%），ABI随时间的推移而下降（6个月时为-3.6%，18个月为-6.8%），ENZA没有明显效果（6个小时为1.7%，18个小时为3.3%）。
结论
ADT方案会造成肌肉质量在短期内显著损失，ABI和ENZA的效果最快。这三种方案对皮下脂肪组织和内脏脂肪组织有不同的影响，表明雄激素在这些组织中的作用不同。
接受雄激素剥夺治疗前列腺癌症的男性患结直肠癌的风险；一项全国性的队列研究2
PMID: 37341814 【Cancer Causes Control.; IF=2.5; Q4】
背景
实验研究表明，雄激素可能对结直肠癌具有保护作用，通过激活雄激素受体降低结直肠癌风险。此外，睾酮缺乏，例如，由前列腺癌雄激素剥夺疗法（ADT）诱导的睾酮缺乏与CRC的发展可能有关。但雄激素与CRC风险之间的关系需要进一步研究。因此，我们假设雄激素降低了CRC的风险，而ADT增加了男性CRC的风险。我们进一步假设CRC的风险取决于所分析的结肠亚位点，因为它们的起源不同，并且男性远端结肠和直肠的CRC发病率更高。为了验证这些假设，本研究的目的与前列腺癌症患者的临床情况及其接受ADT的风险/益处无关，而是为了评估雄激素是否在解释CRC发病率的性别相关差异中发挥作用。
方法
在2006-2016年的研究期间，采用瑞典前列腺癌症数据库（PCBaSe）4.0进行了一项全国性匹配队列研究。接受雄激素剥夺治疗（ADT）的前列腺癌（PC）患者被视为暴露。从普通人群中随机选择无前列腺癌男性，并按出生年份和居住县与指标病例进行匹配，形成未暴露组。所有患者都进行了随访，直到诊断为CRC、死亡、移民或研究期结束。使用灵活的参数生存模型计算ADT暴露的PC患者与未暴露的无癌男性相比的CRC风险，并表示为95%置信区间（CI）的风险比（HR）。
结果
在随访期间，队列中的2243名参与者出现了CRC的新诊断。与未暴露于ADT的无癌对照组相比，前列腺癌症患者暴露于任何形式的ADT后，CRC风险增加（HR 1.27[95%CI 1.15-1.41]）。在随访期间，发现了1447例新的结肠腺癌病例。与未暴露于ADT的无癌对照组相比，前列腺癌症患者暴露于任何形式的ADT后，患结肠腺癌的风险增加（HR 1.33[95%CI 1.17–1.51]）。因此与未暴露的无癌男性相比，暴露于ADT的PC患者患CRC的风险增加，尤其是结肠腺癌的风险增加，更具体地说，远端结肠腺癌风险增加（HR1.53[95%CI 1.26-1.85]）。随着时间的推移，检查潜伏效应可显著降低CRC的HR（趋势p=0.049）。
结论
这项瑞典全国性的基于人群的匹配队列研究显示，CRC的风险增加，尤其是远端结肠腺癌，这表明前列腺癌患者的雄激素剥夺治疗与CRC之间的相关性增加。然而，我们没有发现与真正的因果效应相反的剂量反应效应。未来的研究是有必要的。
关键词: Colorectal neoplasms · Adenocarcinoma · Prostatic neoplasms · Gonadal steroid hormones ·
接受雄激素剥夺疗法的前列腺癌患者心血管事件的发生率3
PMID: 37914225【International Journal of Cancer.; IF=7.316; Q1】
背景
心血管疾病（CVD）是导致癌症（PC）患者死亡的主要原因。使用促性腺激素释放激素受体（GnRH）激动剂或拮抗剂的雄激素剥夺疗法（ADT）是晚期PC的标准治疗方法。自2010年以来，美国食品药品监督管理局要求GnRH激动剂的标签上包括糖尿病和某些CVD风险增加的警告。
方法
在这项回顾性、真实世界的研究中，我们评估了PC患者ADT后3年内首次发生心血管（CV）事件的时间，同时控制了CVD病史和风险因素。使用Kaplan-Meier生存分析来分析美国大型行政索赔数据集（2010-2019）的数据，以计算首次CV事件的HR，并使用Cox回归来确定与首次CV事件相关的因素。
结果
在10530名患者中，92%没有CVD病史，8%有CVD病史，95%在随访期间暴露于GnRH激动剂。Kaplan-Meier分析表明，有心血管疾病基线病史的患者在ADT开始后3年内发生心血管事件的风险比没有心血管疾病基线史的患者增加（HR，3.20；95%CI，2.58-3.96；P<.0001）。在与心血管事件发生可能性较高相关的协变量中，心血管疾病基线历史产生的HR最高（2.83；95%CI，2.40-3.32，P<0.0001）。
结论
与无心血管病史的患者相比，有心血管病史的PC患者在ADT开始后3年内发生心血管事件的风险增加。
关键词: androgens; cardiovascular diseases; cardiovascular risk; gonadotropin releasing hormone; prostate cancer.
抑制细胞周期蛋白K-CDK12复合物诱导DNA损伤并增加雄激素剥夺治疗前列腺癌症的效果3
PMID: 37916780【International Journal of Cancer.; IF=7.316; Q1】
研究摘要
雄激素剥夺疗法（ADT）是目前晚期前列腺癌（PCa）患者一线治疗理念的支柱。然而，由于治疗失败和复发，迫切需要研究新的靶向治疗方法。在本研究中，我们使用新的共价CDK12/13抑制剂THZ531研究了细胞周期蛋白K-CDK12复合物作为前列腺癌新治疗方法的适用性。在这里，我们发现THZ531损害细胞增殖，诱导细胞凋亡，并降低PCa细胞系中选定DNA修复基因的表达，这与DNA损伤程度的增加有关。此外，THZ531和ADT的组合导致雄激素敏感的PCa细胞中这些抗肿瘤作用的增加。THZ531与ADT联合的抗增殖和促凋亡活性在离体PCa组织培养模型中得到验证。在对300个临床组织样本的回顾性免疫组织化学分析中，我们发现细胞周期蛋白K（CycK）而不是CDK12的表达与更具侵袭性的前列腺癌类型相关。总之，本研究证明了CycK-CDK12复合物作为前列腺癌ADT联合治疗的一个有前途的靶点的临床相关性，以及它作为前列腺癌患者预后生物标志物的重要性。
研究意义
本研究表明CycKCDK12复合物作为PCa中ADT联合治疗的一个有前途的靶点具有临床相关性。THZ531和ADT的组合导致DDR基因的表达减少，这伴随着DNA损伤和细胞凋亡的诱导，本研究首次表明了这种组合疗法在体外和离体治疗中的抗肿瘤潜力。此外，我们确定CycK是前列腺癌患者的预后生物标志物。对研发前列腺癌新药物具有很好的参考意义。
关键词：Cyclin K-CDK12 complex; DNA damage; THZ531; androgen deprivation therapy; prostate cancer.
1. Tahj A. Blow , Anirudh Murthy, et al. Profiling of Skeletal Muscle and Adipose Tissue Depots in Men with Advanced Prostate Cancer Receiving Different Forms of Androgen Deprivation Therapy. European Asociation of Urologu. 2023;57: 1-7.
2. Richard Shore, Ji Zhang, et al. Risk of colorectal adenocarcinoma in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer; a nationwide cohort study. Cancer Causes & Control (2023) 34:949–961.
3. Benjamin Lowentritt , Mark Fallick , et al. Incidence of Cardiovascular Events in Patients With Prostate Cancer and Treated With Androgen Deprivation Therapy. Urol Pract. 2023 Nov 1.
4. Katharina Frei, Sabrina Schecher, et al. Inhibition of the Cyclin K-CDK12 complex induces DNA damage and increases the effect of androgen deprivation therapy in prostate cancer. Int J Cancer. 2023 Nov 2,1-15.
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