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李文瑜教授：复发/难治侵袭性淋巴瘤ASCT后维持治疗方案有待进一步探索

2023年11月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自体造血干细胞移植后复发/难治侵袭性淋巴瘤患者的治疗是一个重要而具有挑战的临床问题。本研究针对这一亟需解决的问题，采用前瞻性I/II期单臂开放标签设计，探索来那度胺在自体造血干细胞移植后作为维持治疗的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院李文瑜教授针对这一研究进行点评。

研究详情

研究背景

现阶段，复发/难治性（R/R）侵袭性淋巴瘤患者的治疗选择较少。在所有符合移植条件的患者中，既往治疗少于3次的R/R套细胞淋巴瘤（MCL）患者在高剂量化疗联合ASCT（HDT/ASCT）治疗后的2年无事件生存率（EFS）为45%。但在既往治疗次数在3次以上的患者中， EFS 则为0%。既往研究表明，无论是R/R弥漫性大b细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，还是外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者， HDT/ASCT治疗后患者的预后均不佳。因此，R/R侵袭性淋巴瘤患者迫切需要一个更加有效且安全的ASCT后维持治疗。来那度胺是一种免疫调节剂（IMiD），在MCL 和滤泡性淋巴瘤（FL）在内的多发性骨髓瘤（MM）中均具有一定的临床活性。基于既往研究结果，推断来那度胺作为HDT/ ASCT治疗后的维持治疗可能会为R/R侵袭性淋巴瘤患者带来临床获益。

本研究为1/2期研究，主要探索在持续的或复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，使用来那度胺在卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）化疗联合ASCT治疗后进行维持治疗的影响。

研究方法

本研究是一个多中心、1/2期、单臂、开放标签的研究。研究主要包含标准的3+3剂量递增阶段（1期）和剂量扩展阶段（2期）。研究主要目的是探讨在ASCT后12个月维持治疗期间患者对来那度胺的最大耐受剂量（MTD）；次要目的是去初步评估患者在使用此治疗方案后的PFS和总生存期（OS）。

研究结果

患者基本情况

本研究中接受治疗的患者有59例，具体基线特征见表1。在所有患者中，最常见的淋巴瘤类型为MCL（33例，56%）、DLBCL（14例，24%）和FL（6例，10%）。

表1.研究所有患者的基线时人口统计学和疾病特征图片1.png

研究剂量

1期试验中第1周期结束时确定了来那度胺的MTD为15mg，每日一次。2期试验，来那度胺给药剂量为15mg时，前7例患者中有3例（43%）患者因发生细胞减少而需要降低来那度胺的给药剂量。本研究中，患者的中位治疗时间为7.3个月（范围为0.2~13.5），中位治疗周期为7（范围为0~12）。在1期试验中，共有10例患者（17%）完成为期12个月的来那度胺治疗，但这些患者所接受的治疗剂量低于MTD。在2期试验中，共有16例患者（27%）在MTD时完成了12个周期的来那度胺维持治疗。

疗效结果

研究中48例存活患者的中位随访时间为3.7年（范围为0.72~8.9），完成治疗的患者PFS是1.99年（图1A和1B）。

图片2.png 图1A.研究中所有患者的PFS 图片3.png 图1B.完成和未完成12个月治疗的患者的PFS

本研究中，所有患者、完成和未完成治疗的患者的估计2年PFS率分别为0%（95% CI: 56%~80%）、45%（95% CI: 19%~68%）和81%（95% CI: 66%~90%）；2年OS率预估值分别为 91%（95% CI: 80%~96%）、93%（95% CI: 61%~99%）和90%（95% CI: 76%~96%）（图2）。

图片4.png 图2.所有患者以及完成和未完成治疗的患者的2年OS率

在MCL亚组，33例患者2年PFS为79%。在移植后未完成和完成来那度胺维持治疗的亚组患者中，2年PFS分别为87%（95% CI: 65%~96%）和58% （95% CI: 23%~82%）。

安全性结果

安全性33例患者(56%)报告3或4级不良事件。这些主要是血液学事件，包括中性粒细胞减少(34%)、白细胞减少症(20%)和血小板减少症(10%)。3级或以上非血液学不良事件发生率很低，主要包括腹痛(2例患者,3.4%)和皮疹(2例患者,3.4%)。4级不良事件包括中性粒细胞减少(15例患者,25%);血小板减少症(2例患者,3.4%)。I期试验中，有9例严重不良事件；II期试验中，有6例严重不良事件。总体来说，安全性相对良好。

研究结论

在本单臂I/II期开放标签研究中，59例高危复发NHL患者在移植前接受BEAM化疗和ASCT，随后在ASCT后第100天开始12个月每日来那度胺维持治疗(第1-21天,28天一个周期)。最常见的病理类型是MCL(56%)和MCL(24%)。剂量探索部分确定的最大耐受剂量为15mg,但细胞减少导致后续采用10mg剂量。16例患者(27%)完成12周期来那度胺维持治疗。最常见的治疗中止原因是不良事件(31%)，这些主要为血液学毒性。2年PFS(95% CI)在所有患者、完成和未完成12个月维持治疗的患者组中分别为70%(56%～80%)、45%(19%～68%)和81%(66%～90%);2年生存率(95% CI)分别为91%(80%～-96%)、93%(61%～99%)和90%(76%～96%)。这些结果提示，未来还需更多研究来评估来那度胺维持治疗在这部分患者中的作用。

大咖点评

李文瑜

医学博士、主任医师、硕士生导师
MD, Chief Physician, Master Supervisor

广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
Head of Lymphoma, Cancer Hospital of Guangdong Provincial People's Hospital
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
Chairman of Lymphoma Committee of Guangdong Female Medical Doctor Association
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
Chairman of the Lymphoma Committee of Guangdong Basic Medical Association
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
Vice Chairman of Hematology Committee of Guangdong Female Medical Doctor Association
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
Vice Chairman of the Medical Oncology Branch of Guangdong Medical Association
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
Vice Chairman of Guangzhou Hematology Oncology Committee
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
Standing Committee Member of Lymphoma Committee, Guangzhou Anti-Cancer Association

李文瑜教授：维持治疗对复发/难治性侵袭性淋巴瘤患者的获益目前需通过临床试验来评估。既往研究提示来那度胺作为高危淋巴瘤患者移植后的维持治疗有可能会为患者带来临床获益。为了研究这一可能性，本研究中对接受BEAM+ASCT治疗100天后给予来那度胺对维持治疗。I期确定了II期推荐来那度胺剂量为15mg。但在II期最初7名接受15mg来那度胺剂量的患者中,至少3例(43%)需要减量,这促使随后的II期患者减至10mg。该研究中，2年OS率在治疗完成组和未完成组中相似(分别为93%和90%)。然而，完成12个月维持治疗的患者PFS优于未完成的患者。

分析基线特征发现, 与未完成12个月来那度胺维持治疗的患者相比，完成12个月来那度胺维持治疗的患者往往更年轻(中位年龄54.5岁 vs 60岁),更可能为男性(88% vs 65%),更可能为MCL(63% vs 51%),且不太可能为DLBCL(19% vs 26%)。

该研究的局限性包括研究人群的组织病理异质性，DLBCL患者源细胞(COO)数据的缺乏以及某些组织病理亚组如PTCL和MCL患者人数较少。此外，仅有较少患者能完成12个月维持治疗，且无对照组进行比较。考虑到这一点，未来还需更多研究来验证高危NHL患者ASCT后应用来那度胺维持治疗的临床获益。

参考文献

Vose JM, et al. Lenalidomide maintenance following high-dose therapy and autologous haematopoietic stem cell transplantation in chemo-resistant or high-risk non-Hodgkin lymphoma: A phase I/II study. Br J Haematol. 2023. PMID: 37096954 Clinical Trial.

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli