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【大国医者·时代之光】任铁军教授：倡导高效、低毒治疗理念，针对全程管理核心有的放矢

2023年12月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

从后线走向前线，并不断向围术期推进，免疫治疗的全线出击为食管癌诊疗格局带来翻天覆地的变化，特别是RATIONALE-302和RATIONALE-306等研究以闪耀的研究成果进一步夯实了免疫治疗在食管癌治疗中的坚实地位。但由于地区差异，我国食管癌总体诊治水平参差不齐，临床诊疗依然面临着巨大挑战。如何为患者找寻高效、低毒的最佳治疗策略，如何更好地进行全程管理，是免疫治疗时代下食管癌临床医生不得不面对的重要课题。

【肿瘤资讯】特邀郑州大学附属洛阳中心医院的任铁军教授剖析我国食管癌诊疗现状，畅谈免疫治疗时代下食管癌的全程管理策略。

本期特邀专家——任铁军教授

任铁军教授

主任医师硕士研究生导师

郑州大学附属洛阳中心医院肿瘤特需病区主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）临床研究专家委员会委员
北京癌症防治协会食管癌防治专业委员会常委
河南省抗癌协会靶向治疗专业委员会常务委员
河南省抗癌协会食管癌专业委员会常务委员
河南省抗癌协会肿瘤精准诊断与治疗专业委员会委员
河南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
河南省抗癌协会光动力治疗委员会常务委员
河南省医师协会肿瘤专业委员会委员
河南省呼吸与重症学会肿瘤分会委员
河南省抗癌协会中西医结合委员会委员
河南省抗癌协会肿瘤康复专业委员会委员
主要从事成人及儿童恶性肿瘤诊治及癌痛等相关并发症的治疗

食管癌治疗迎来全新发展，

临床挑战艰巨仍需继续努力

任铁军教授：食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率分别列全部恶性肿瘤的第6位及第4位。食管癌恶性程度高，疾病负担重，具有独特的流行病学与疾病特征。我国食管癌发病有明显的地域差异，病理类型90%以上为鳞癌，而欧美国家则以食管腺癌多见。近年来，随着食管癌领域的研究进展日新月异，新兴治疗手段不断涌现，丰富了食管癌患者的治疗选择，为食管癌患者带来了新的希望。

目前，随着免疫检查点抑制剂应用于临床，基于一系列免疫治疗临床研究结果和国内外相关指南及专家共识的推荐，免疫联合化疗和免疫单药治疗已经成为晚期食管癌的标准一线及二线治疗选择之一，其有效性与安全性已获得明确验证。同时，免疫治疗在食管癌围术期中的应用也有诸多探索，展现了广阔前景。而有关免疫治疗与化疗/放化疗方案的联合、免疫治疗的应用时机与治疗时长等都是值得进一步探索的问题。

随着治疗策略的优化与治疗理念和手段的提升，我国食管癌5年总生存率获得了显著改善。然而，由于医疗资源分配不均、各地区医疗水平存在差异，我国食管癌的总体诊疗质量仍面临着较为艰巨的临床困境，主要表现为以下4个方面：

1）早期诊断率低。食管癌起病隐匿，早期临床症状相对较轻，因此我国的食管癌患者在确诊时往往已处于疾病中晚期，预后不佳，治疗效果相对较差。

2）整体诊治水平存在差异。由于我国经济发展水平不均衡，食管癌农村发病率明显高于城市，因此我国各地食管癌诊疗水平与质量参差不齐，未来仍需为食管癌临床诊疗均质化付出努力。

3）药物方面：免疫检查点抑制剂的应用明显改善了晚期患者的疗效和预后，但仍有约30%以上的患者不能从免疫一线治疗中获益，80%以上的患者不能从免疫二线治疗中获益，且大部分治疗有效的患者最终会出现获得性耐药。如何克服原发性和继发性免疫耐药、最大程度发挥免疫治疗疗效以及对免疫不良反应的有效监测和管理等，都是目前临床面临的难题。而更多更有效、更安全的靶向药、免疫治疗药以及其他非药物治疗手段也是目前临床治疗面临的需求。

4）疾病管理：由于食管鳞癌可累及食管全段各处，不同部位食管鳞癌的治疗和预后亦有不同。另外，对于发病率相对较低的食管腺癌来说，其治疗药物选择与食管鳞癌也有不同，其预后相较鳞癌来说更差，疾病管理更具挑战性。

践行高效低毒治疗理念，

免疫联合治疗带来新突破

任铁军教授：提高食管癌生存预后，寻找高效低毒的治疗方案，一直是临床医生的重要目标之一。近年来免疫检查点抑制剂在恶性肿瘤的治疗中不断突破，相较于传统的抗肿瘤治疗，其以“高效、低毒”的特性为晚期食管癌患者带来了新的曙光。尤其是RATIONALE-302和RATIONALE-306等研究相继取得阳性结果，更是奠定了免疫检查点抑制剂在晚期食管癌治疗中的地位，也为免疫治疗应用于食管癌临床实践提供了坚实的基础。

RATIONALE-306是一项随机、开放性、全球多中心III期临床研究，该研究评估了替雷利珠单抗联合化疗一线治疗晚期/转移性食管鳞癌患者的有效性和安全性，研究的主要终点是意向性治疗(ITT)人群的总生存时间（OS）。数据显示^[1]，与安慰剂联合化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗达到了主要研究终点，为17.2 个月vs. 10.0个月（HR=0.66，95%CI 0.54~0.80；P＜0.0001），亚洲人群患者^[2]中位OS延长了6.8个月，为18.3个月 vs. 11.5个月（HR=0.67，95%CI 0.54~0.84），PD-L1阳性评分≥10%的患者中位OS延长了6.6个月，为16.6 个月vs. 10.0个月，PD-L1<10%的患者中位OS也显著延长（16.7个月 vs. 10.4个月），中位无进展生存期（PFS）延长了1.7个月（7.3 个月vs. 5.6个月），客观有效率（ORR）也有明显改善，为63.5% vs. 42.4%。而在安全性方面，两组间常见的不良反应发生率相似( 96.6% vs. 96.3 % ) ，安全性良好。因此基于上述研究数据，《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2023版》^[3]I级推荐替雷利珠单抗+顺铂+紫杉醇，或替雷利珠单抗+顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨一线治疗转移性食管鳞癌。

III期临床试验RATIONALE-302研究^[4]，证实了相对于化疗，替雷利珠单抗作为晚期/转移性食管鳞癌患者二线治疗，无论是在疗效方面，还是在安全性方面均具有显著优势。在ITT人群中，两组中位OS分别为8.6个月 vs. 6.3个月（HR=0.70，95%CI 0.57~0.85；P=0.0001），PD-L1高表达患者（PD-L1 TAP≥10%）与ITT人群获益一致。

在新辅助治疗的探索方面，目前新辅助放化疗后行手术切除病变食管是相关指南和专家共识对于局部晚期、可手术食管癌患者的标准治疗推荐。随着免疫治疗已完成食管癌晚期二线治疗到一线治疗的过渡，免疫治疗的探索方向已逐渐向早中期食管癌推进。《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2023版》^[3]对于可切除食管癌的新辅助治疗，在III级推荐中，增加了“新辅助化疗联合免疫治疗”的内容。目前，替雷利珠单抗联合同步放化疗治疗不可切除局部晚期食管鳞癌的RATIONALE-311研究正在积极进行中。未来，随着更多证据的出现，上述方案有望成为标准治疗。

此外，放疗作为食管癌治疗的有效手段一直发挥着重要作用。对于绝大部分局部晚期不可手术切除的食管癌患者，根治性放化疗是标准的治疗手段；术前放化疗对于可切除的食管癌患者而言也是标准治疗手段。因此为践行“高效、低毒“的治疗理念，更好地发挥放疗在食管癌综合治疗中的作用，提高放疗联合外科、内科治疗的疗效，做到精准放疗、精准联合，将为食管癌患者带来更多的临床获益。

针对关键环节科学管理，

多学科协作与全程管理实现更好预后

任铁军教授：我国食管癌临床发现大多比较晚，患者往往出现明显吞咽梗阻才会去医院就诊，导致70%~80%的患者在确诊时已经属于中晚期，病情复杂。在这种情况下，临床诊疗更需要团队协作，单打独斗往往不能达到最优的治疗结果。目前，多学科诊疗（MDT）在食管癌全程管理中占据重要地位，无论是对可手术患者还是不可手术患者，均建议在MDT模式下制定最佳治疗方案，以期通过这一综合治疗模式，让越来越多的食管癌患者延长生存，改善生活质量。此为其一。

其二，在临床实践中不仅要关注免疫治疗的疗效，同时也要关注免疫治疗相关不良反应（irAEs）的识别和处理以及患者对治疗的耐受性，对患者进行更好的管理，增加治疗依从性，因此，在食管癌全程管理策略中，免疫不良反应的管理及监测尤为重要。

其三，营养状态的管理也是食管癌全程管理策略中的重要一步。由于肿瘤造成食管梗阻，或食管重建后反流等因素，食管癌患者的营养不良发生率非常高，可达60%~85%。营养不良不仅影响患者的生活质量、降低治疗耐受性，而且也会影响患者的治疗结局。

其四，提高食管癌患者的随访率。随访有助于患者的院外管理和不良反应监控，可以增加患者依从性，也体现了医学的人文关怀，这也是实现全程管理的重要一步。

参考文献

[1]RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma. 2022ESMO-WCGI.LBA-1.

[2]K. Kato, et al.Randomized, global, phase III study of tislelizumab (TIS) +chemotherapy (chemo) vs chemo as first-line (1L) therapy for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) (RATIONALE-306): Asia subgroup. 2022 ESMO Asia Abstr.700.

[3]中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南2023.

[4]Shen L, et al. Tislelizumab versus chemotherapy as second-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (RATIONALE-302): a randomized phase iii study. J Clin Oncol. 2022 Sep 10;40(26):3065-3076.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC