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血浆EGFR突变早期清除或成奥希替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效预测因子

2023年11月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)分析可用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的基因分型，动态监测ctDNA的变化或可预测治疗结局。在一项基于两项III期临床研究(AURA3研究和FLAURA研究)的回顾性探索性分析中，所有患者均明确为EGFR敏感突变阳性（19外显子确实突变或21外显子L858R突变）的晚期NSCLC，AURA3研究还包括T790M突变阳性的NSCLC患者，这些患者均接受奥希替尼(FLAURA研究，AURA3研究)或对照EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼，FLAURA研究）或含铂双药化疗(AURA3研究)治疗。基线、第3周和第6周的血浆EGFR突变状态使用数字微滴聚合酶链式反应(ddPCR)进行分析，并基于基线可检测到或不可检测到血浆EGFR突变以及第3周和第6周血浆EGFR突变清除（血浆EGFR突变不可检测）进行评估。

AURA3：基于基线血浆EGFR突变检测状态分层的临床结果

AURA3研究共纳入419例患者，其中69%的患者有有效的基线血浆ddPCR结果并被纳入ctDNA可评估人群（奥希替尼组209例，含铂双药组82例）。在基线可评估ctDNA的291例患者中，206例(71%)基线血浆EGFR突变可检测，85例(29%)基线血浆EGFR突变不可检测。两个治疗组的基线血浆EGFR突变可检测患者比例相似，奥希替尼组和含铂治疗组分别为71%(148/209)和71%(58/82)。在基于ddPCR和NGS技术检测的基线EGFR突变和变异等位基因频率(VAF)有高度的一致性。

表1：AURA3研究的患者人口学和基线临床特征（ctDNA可评估人群）

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基线血浆EGFR突变不可检测相比可检测患者的中位PFS分别为12.4个月和6.7个月(HR 0.48，95% CI 0.33-0.68，P＜0.0001)（图1A）。在奥希替尼组中，基线血浆EGFR突变不可检测相比可检测患者的中位PFS分别为14.0个月和8.3个月，在含铂化疗组中，基线血浆EGFR突变不可检测相比可检测患者的中位PFS分别为5.8个月和4.2个月（图1B）。基线血浆EGFR突变不可检测相比可检测患者的中位OS分别为44.9个月和21.6个月(HR 0.40，95% CI 0.28-0.56，P＜0.0001)。

图片10.png 图1：研究者基于有效的基线血浆ctDNA结果评估的PFS生存曲线（AURA3研究），A）所有基线有有效血浆ctDNA结果的患者（可检测206例，不可检测85例），B）基于治疗组分层的所有基线有有效血浆ctDNA结果的患者（可检测206例，不可检测85例）。

AURA3：基于血浆EGFR突变清除分层的临床结局

在奥希替尼组中，189例患者同时具有有效的基线血浆EGFR突变检测状态（可检测或不可检测）和第3周时的ddPCR结果，80例(42%)患者基线血浆EGFR突变可检测变成不可检测（清除）。189例患者同时具有有效的基线血浆EGFR突变检测状态（可检测或不可检测）和第6周时的ddPCR结果，83例(44%)患者基线血浆EGFR突变可检测变成不可检测（清除）（图2A）。在含铂治疗组中，80例患者具有有效的基线血浆EGFR突变检测状态和第3周时的ddPCR结果，14例（18%）基线血浆EGFR突变可检测的患者变成清除患者，81例患者有有效的基线血浆EGFR突变检测状态和第6周时的ddPCR结果，21例(26%)基线血浆EGFR突变可检测的患者变成清除患者（图2A），含铂治疗组清除患者的发生率较低。在基线血浆EGFR突变状态可检测的患者中，第3周时清除的患者，奥希替尼组和含铂治疗组分别有63%和25%(OR 5.0，95% CI 2.5-10.1，P＜0.00001)(Fisher检验)。相似的，第6周时清除的患者，奥希替尼组和含铂治疗组分别有65%和37%(OR 3.2，95% CI 1.7-6.1，P=0.0007)。

在接受奥希替尼治疗的基线血浆EGFR突变可检测患者中，第3周时不可检测（清除）患者(n=80)和可检测患者(n=48)的中位PFS分别为10.9个月和5.7个月（图2B），第6周时不可检测（清除）患者(n=83)和可检测患者(n=45)的中位PFS分别为10.9个月和4.2个月（图2C）。在接受含铂治疗的基线血浆EGFR突变可检测患者中，第3周时不可检测（清除）患者(n=14)和可检测患者(n=42)的中位PFS分别为6.2个月和4.2个月（图2B），第6周时不可检测（清除）患者(n=21)和可检测患者(n=36)的中位PFS分别为6.6个月和4.2个月（图2C）。

奥希替尼相比含铂化疗有显著的PFS获益，且不论第3周和第6周时血浆EGFR突变状态是否被清除。在第3周时血浆EGFR突变状态可检测的患者中，奥希替尼相比含铂化疗的中位PFS分别为5.7个月和4.2个月(HR 0.54，95% CI 0.34-0.86，P=0.009)（图2B），在第6周时血浆EGFR突变状态可检测的患者中，奥希替尼相比含铂化疗的中位PFS分别为4.2个月和4.2个月(HR 0.61，95% CI 0.37-1.00，P=0.05)（图2C）。在第3周时血浆EGFR突变清除的患者中，奥希替尼相比含铂化疗的中位PFS分别为10.9个月和6.2个月(HR 0.42，95% CI 0.22-0.80，P=0.008)（图2B），在第6周时血浆EGFR突变清除的患者中，奥希替尼相比含铂化疗的中位PFS分别为10.9个月和6.6个月(HR 0.43，95% CI 0.25-0.74，P=0.002)（图2C）。

与AURA3整体人群一致，基线血浆EGFR突变可检测且有有效的第3周和第6周ctDNA检测结果的患者中，奥希替尼组和含铂治疗组的ORR分别为70%和42%(OR 3.2，95% CI 1.8-6.0，P=0.0004)，奥希替尼组的ORR显著更高。在基线血浆EGFR突变可检测且第3周时未清除的患者中，奥希替尼组相比含铂治疗组的ORR分别为50%和38%(OR 1.62，95% CI 0.70-3.81，P=0.2559)，有更高的趋势，在基线血浆EGFR突变可检测且第6周时未清除的患者中，奥希替尼组相比含铂治疗组的ORR分别为49%和33%(OR 1.91，95% CI 0.78-4.83，P=0.1569)，亦有更高的趋势。第3周和第6周清除的患者相比未清除的患者，两个治疗组的ORR均更高。在第3周清除的患者中，奥希替尼组相比含铂治疗组的ORR分别为81%和57%(OR 3.25，95% CI 0.95-10.81，P=0.0603)，在第6周清除的患者中，奥希替尼组相比含铂治疗组的ORR分别为81%和57%(OR 3.14，95% CI 1.11-8.77，P=0.0309)。

图片11.png 图2：AURA3研究第3周和第6周血浆EGFR突变未清除和清除患者的分析。A）基线和第3周(n=269)和或第6周(n=270)有有效血浆ddPCR结果（可检测或不可检测）的患者，B）基线血浆EGFR突变可检测且第3周血浆EGFR突变未清除(n=90)或清除(n=94)患者的研究者评估的PFS分析，C）基线血浆EGFR突变可检测且第6周血浆EGFR突变未清除(n=81)或清除(n=104)患者的研究者评估的PFS分析。清除指代基线血浆EGFR突变可检测但后续血浆EGFR突变不可检测。

研究讨论

基线肿瘤释放可检测的ctDNA代表预后不佳，因此基线评估血浆ctDNA是否可检测或是一种有价值的预后指标。此外，进一步监测血浆ctDNA随着时间的变化可能为EGFR敏感突变阳性NSCLC患者获得更好疗效带来指引。

在AURA3研究中，两个治疗组的汇总分析均显示基线血浆EGFR突变不可检测的患者相比可检测的患者有更长的PFS和OS。血浆ctDNA水平是变化的且可反应肿瘤负荷和肿瘤进展，其他研究也提示ctDNA可检测是预后不佳的预测因子。一项多瘤种的大型回顾性研究提示，循环肿瘤片段（治疗开始前）是晚期NSCLC患者独立的OS预测因子。但基线ctDNA的预测效力尚不清楚，我们的分析意外的发现了EGFR突变VAF和PFS没有相关性。以上结果表明，当基线EGFR突变可检测时，等位基因频率并不是预测PFS的关键，并且EGFR扩增对EGFR突变等位基因频率的可变影响可能是与PFS相关性的混杂因素。以上数据提示可能还存在其他潜在的生物学差异，而且这些差异比仅仅因为整体肿瘤负荷对ctDNA是否可检测的影响更为复杂。此外，靶病灶的总径和并不纳入所有已知的病灶，ctDNA信号是否可检测也受到无法扫描到的微转移病灶的影响。有研究正在探索ctDNA检测与更具侵袭性的疾病临床特征之间的相关性。有识别预后不良患者和进展风险增加患者的潜力或有助于进一步支持基线ctDNA分析作为风险分层的临床工具。

在AURA3研究中，接受含铂治疗的患者相比接受奥希替尼治疗的患者，血浆EGFR突变清除的频率更低，但在这两个治疗组中均观察到，血浆EGFR突变清除的患者相比未清除的患者均有PFS改善。以上数据提示，血浆EGFR突变清除或可预测EGFR敏感突变阳性NSCLC患者的治疗结局且不受所接受的治疗的影响。在其他研究中也观察到一致的结果，无论一线还是二线奥希替尼治疗亦或是其他EGFR-TKI治疗，治疗中的血浆EGFR突变清除均是生存结局的预测因子。值得注意的是，在血浆EGFR突变未清除的亚组患者中，相比含铂治疗，奥希替尼治疗与PFS获益存在相关性。因此，在血浆EGFR突变未清除的患者中，并不支持停止奥希替尼的治疗，但可能提示这类患者需要更为积极的治疗策略。

在AURA3研究中，奥希替尼治疗相比含铂化疗治疗，第3周或第6周血浆EGFR突变清除的比例更高(第3周，42% vs 18%，第6周，44% vs 26%)。以上数据提示，早期治疗中ctDNA的动态检测或可预测临床获益，也正如在基线血浆EGFR突变可检测的患者中，奥希替尼治疗相比含铂化疗治疗的ORR显著更高(70% vs 42%，OR 3.2，95% CI 1.7-6.0，P=0.0004)所示。此外，无论在哪个治疗组中，血浆EGFR突变清除的患者变比未清除的患者，ORR均更高。以上均提示治疗中ctDNA动态监测无论对哪种治疗模式均是一个有用的工具。本研究还提示，ddPCR检测与NGS检测有相似的EGFR突变检测水平。

研究结论

早在治疗开始后的3周时，血浆EGFR突变检测状态分析就有预测EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者治疗结果的潜力。

参考文献

Jhanelle E Gray, et al. Clin Cancer Res. 2023 Jun 28;CCR-22-3146.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-olivia

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