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大中华区BTKi最新共识发布，新一代BTKi泽布替尼是华氏巨球蛋白血症的有效治疗手段

2023年11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是来源于浆细胞的罕见疾病，约占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）1-2%；WM目前尚无法治愈，但中位总生存期较长。因此治疗的目的是减轻症状，改善生活质量，延长生存期。2023年10月16日，Experimental Hematology and Oncology杂志在线发布了一项中国专家共识“Chinese expert consensus on Bruton tyrosine kinase inhibitors in the treatment of B-cell malignancies”（以下简称“新共识”），该共识归纳总结了近年来布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi，如伊布替尼、泽布替尼等）在新诊断（TN）及复发/难治（R/R） WM的治疗中治疗效果，BTKi或可进一步改善了WM的预后。【肿瘤资讯】特邀新共识作者，中国医学科学院血液学研究所血液病医院邱录贵教授深入解读新共识，以期更好的指导临床使用BTKi治疗WM。

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最新研究证据汇总，以BTKi为基础的治疗改善WM临床治疗疗效

WM以单克隆免疫球蛋白M（IgM）蛋白的异常产生和淋巴浆细胞浸润到骨髓为特征。B细胞受体信号通路是WM发生发展的重要因素，BTKi通过抑制BTK激酶的磷酸化，阻断BCR信号通路进而抑制其生物学反应，是B细胞淋巴瘤明确靶向药物。因此，BTKi是一种有前景的WM治疗选择。

目前临床广泛认可，BTKi扩大了WM患者的治疗选择范围，在iNNOVATE研究中，与安慰剂+利妥昔单抗相比，伊布替尼+利妥昔单抗显著改善了无进展生存期（PFS），两组的54个月PFS率分别为68%和25%。同样，在利妥昔单抗难治性患者中，也观察到了伊布替尼单药治疗的有效性【60个月PFS：40%，客观缓解率（ORR）：87%，RR：77%】。伊布替尼对既往接受过治疗的WM患者的长期随访也表明，伊布替尼的疗效为ORR为90.5%，主要缓解率（MRR）为79.4%，所有患者的5年OS率为87%。表明除传统免疫化疗方案外，BTKi也成为了新诊断和R/R患者更优治疗选择。ASPEN研究进一步比较了新一代BTKi（泽布替尼和伊布替尼）的疗效，结果表明这两种药物对WM均有效，尤其是泽布替尼治疗后，相关的心血管毒性趋势显著降低。对于阿可替尼和奥布替尼，目前缺乏比较其与第一代BTKi伊布替尼疗效或安全性的直接比较研究数据。因此，尚需进一步探索。表1总结了BTKi治疗WM患者的研究证据。

表1 BTKi治疗WM患者的证据图片1.png

以新一代BTKi泽布替尼为基础的治疗，展现了更优的疗效和更可靠的安全性

ASPEN试验显示，在TN（26% vs. 17%）和R/R WM患者（29% vs. 20%）中，泽布替尼与伊布替尼均达到非常好的部分缓解（VGPR）。由于泽布替尼具有较高的选择性，因此总体人群的安全性也存在差异。伊布替尼组报告的心房颤动和高血压发生率高于泽布替尼组。长期耐受性方面，泽布替尼也表现出优于伊布替尼的长期随访结果。与伊布替尼相比，泽布替尼与导致死亡、停药和剂量减少的不良事件（AE）发生率较低相关。由于AE导致的治疗中断率在泽布替尼组为9%，明显低于伊布替尼组的20%；由于AE导致的剂量减少在泽布替尼组为16%，明显低于伊布替尼组的26%。

关注MYD88WT，CXCR4突变的WM患者：

MYD88WT和CRCR4突变均与WM的较差的预后相关。既往研究使用伊布替尼治疗MYD88WT的患者中，患者的MRR为28.6%，提示MYD88WT对伊布替尼的反应不理想。在ASPEN研究的泽布替尼治疗组中，MYD88MUT亚组患者的MRR为65%，其中34%达到了CR和VGPR。而在CXCR4突变的患者亚组中，与伊布替尼相比，泽布替尼有更好的应答（MRR：79% vs 65%，VGPR：21% vs 10%）。表明对于预后较差的MYD88WT和CXCR4突变的特殊亚型，泽布替尼也同样体现出较好的疗效。

基于以上结果，新共识推荐：

•推荐BTKi单药治疗或与利妥昔单抗联合治疗WM（共识等级：1级；同意度：100%，18/18）。
•泽布替尼是MYD88WT患者的可选治疗方案之一（共识等级：2A级；同意度：100%，18/18）。
•泽布替尼是CXCR4突变患者的首选治疗方案（共识等级：1级；同意度：89%，16/18）。
•根据头对头比较研究的结果，在考虑到疗效和安全性，尤其在考虑心血管事件发生率方面，推荐泽布替尼作为首选治疗方案，而不是伊布替尼（共识等级：1级；同意度：100%，18/18）。

强效精准，大咖解析新型BTKi泽布替尼在WM中的疗效

WM是一种无法治愈的惰性B细胞淋巴瘤。过去二十年间，伴随着新药的不断涌现，WM患者的预后持续得以改善。其中，BTKi逐渐成为WM的标准治疗方案之一。以此为起点，新一代BTKi相继被开发。值得关注的是，泽布替尼是我国百济神州公司自主研发生产的新一代BTKi。它是中国第一个自主研发的抗肿瘤新药，泽布替尼作为新一代BTKi，已证实较伊布替尼在WM中更安全有效。

大咖点评

邱录贵

主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国务院政府特殊津贴专家、国家卫健委突出贡献中青年专家
国际骨髓瘤学会（IMS）委员
国际骨髓瘤工作组（IMWG）专家委员会委员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会常务理事、血液肿瘤专业委会名誉主委
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
中国医院协会血液学机构分会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会第六届理事会副理事长
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委
完成国家科技支撑计划重点项目、国家自然重点项目等基金项目30余项；发表论文近600篇，其中SCI论文160余篇；主编专著5部；获国家发明专利5项；获省部级成果一等奖2项

邱录贵教授：WM目前仍被认为不可治愈，多数患者治疗后也不能达到完全缓解。这些未满足需求促进了相应药物的开发，其中包括BTKi。中国上市的BTKi有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和阿可替尼。迄今为止，ASPEN研究是唯一一项直接比较两种不同BTKi治疗WM的临床试验。结果表明，与一代BTKi伊布替尼相比，泽布替尼治疗WM有疗效和安全性上的优势，令其可成为临床中治疗WM的首选BTKi。同时，随着检测技术的发展，我们认为MYD88与CXCR4等相关生物学标记物不仅对疾病的诊断至关重要，而且对WM具有预后意义。结合最新的临床数据和研究证据，在未来或需应该进一步探索BTKi在特殊亚型WM患者中的应用，以进一步扩宽WM的治疗选择。

参考文献

Song, Y., Wu, SJ., Shen, Z. et al. Chinese expert consensus on Bruton tyrosine kinase inhibit or s in the treatment of B-cell malignancies. Exp Hematol Oncol 12, 92 (2023). https://doi. or g/10.1186/s40164-023-00448-5

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli