由福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周四推出，带您用中文听原汁原味的美国临床肿瘤学会（ASCO）研究。本期【十邑论坛】带来了俄亥俄州立大学Eric Miller教授在今年ASCO大会上报告的“如何平衡胆道肿瘤的局部和系统风险”的学术分享，【肿瘤资讯】特邀泉州市第一医院洪燕妮教授进行相关研究解读。
泉州市第一医院 肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委 员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员
本次学术分享，主要针对ASCO年会中胆道肿瘤相关的3项研究，包括Abstract 4015、Abstract 4016和Abstract 4017，进行讨论。Abstract 4015是一项多中心、开放标签、随机的II期临床研究——SAGC研究，该研究旨在探索免疫联合抗血管生成＋化疗作为晚期胆道肿瘤一线治疗方案的疗效和安全性；Abstract 4016是一项随机研究——RACE-GB研究，其主要探讨的是对于局部晚期胆囊癌患者，先行诱导化疗之后，再进行巩固放化疗的作用；Abstract 4017是一项多中心、开放标签、随机的II期临床研究——GECCOR-GB研究，旨在探讨对于可切除的胆囊癌患者术后化疗或者放化疗的可行性。
SAGC研究：SAGC方案可以提高胆道肿瘤患者生存获益
从既往的TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究可知，与使用吉西他滨＋顺铂相比，在该联合化疗方案中添加PD-1/PD-L1单抗，可以为患者带来总生存期（OS）的改善（图1）。令人遗憾的是，两项研究中患者的中位OS均不足13个月，这凸显了难治性肿瘤患者更难获得有效的全身治疗。
图1: TOPAZ-1研究和KEYNOTE-966研究结果
在SAGC研究中，纳入了不可切除的局部晚期或转移性的胆道肿瘤患者，按1:1的比例随机接受8个周期的信迪利单抗＋安罗替尼＋吉西他滨＋顺铂（SAGC组）或8个周期的吉西他滨＋顺铂（GC组）治疗。SAGC组随后进行最多2年的信迪利单抗联合安罗替尼的维持治疗（图2）。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），研究的次要终点是客观缓解率（ORR）、OS和安全性。各治疗组间患者参数均衡，入组的患者主要是无法切除的肝内胆管癌患者，存在肝脏和淋巴结转移。尽管在GC组的骨转移患者比例更高，但并无统计学意义。
图2: SAGC研究设计
最终，SAGC研究达到了PFS的主要研究终点，结果是SAGC组PFS更优，SAGC组和GC组的中位PFS分别是8.6个月vs6.2个月，风险比（HR）是0.368（图3）。
图3:SAGC研究的主要研究结果
亚组分析表明肿瘤突变负荷较高的患者相比肿瘤突变负荷较低的患者更能从SAGC联合治疗方案中获益。值得注意的是，在≥3级治疗相关不良事件（TRAE）方面，SAGC组几乎比GC组增加了一倍（77.5% vs 41%）。因此，在治疗时需要进行安全性考量。
图4: :SAGC研究PFS亚组分析结果
此外，当前还在进行其他免疫联合抗血管生成的临床研究（图4），希望这些研究结果能够为该领域带来补充。
图5: 当前正在进行的免疫联合抗血管生成研究
总之，SAGC方案与GC方案相比，的确提升了无进展生存期、缓解率。这些初步结果令人鼓舞，但尚需要进行更多的研究以明确治疗毒性，以及可以从SAGC治疗方案中获益的人群。该研究的对照组为GC，若对照组采用了GC再联合免疫治疗是否能够得到更大获益呢？这项研究的结果与类似药物组合的IMbrave151研究结果相当。尽管胆道肿瘤患者的肿瘤突变负荷相对较低，但SAGC研究提供了额外的证据，表明肿瘤突变负荷较高的患者可能从该联合治疗中获益。因此，未来的研究应该在这些初步结果的基础上进一步挖掘，并重点关注生物标志物导向的队列。
RACE-GB研究：放化疗或许是不可切除胆囊癌的潜在降期治疗策略
RACE-GB研究是一项针对胆囊癌患者的研究。在胆囊癌患者中，仅有约10％的患者最终能够进行手术切除。对于不适合接受手术的患者，放化疗的作用尚不确切。来自NCDB、SEER等大型数据库的临床研究表明，在单独化疗的基础上添加放疗，可能会给患者带来潜在获益。NCDB数据库中的研究结果提示，放化疗相比化疗能够降低28%的死亡风险（图6），但此类研究亦存在一定的局限性。
图6: NCDB和SEER数据库中的研究结果
RACE-GB研究是一项单中心的随机Ⅲ期临床研究，纳入了局部晚期胆囊癌患者，后来修改为纳入仅为第四、第五肝段转移的患者以及寡转移的65-75岁老年患者。患者在一线接受了4个周期的吉西他滨联合顺铂治疗。在治疗后，疗效评价为部分缓解或疾病稳定之后，患者按1:1的比例随机进行观察或巩固放化疗。巩固放化疗的放疗采取的是三维适型放疗，治疗方案是针对胆囊癌和选择性淋巴区域给予了45Gy/25f放疗剂量，随后，针对胆囊癌病灶区域予以增加9Gy／5f治疗，化疗方案是在进行放疗的同时，给予卡培他滨治疗。研究的主要终点是OS，次要终点是PFS、不良事件（AE）和生活质量（图7）。
图7: RACE-GB研究设计
人口统计学数据显示，放化疗组患者中，肝转移、网膜转移、肺转移的患者比例较高，且具有统计学意义。在主要研究终点——OS的研究结果（图8）中，放化疗组和观察组的中位OS时间分别为10个月和4个月，HR为0.3，即放化疗降低了此类肿瘤患者70%的死亡风险，意义重大。令人遗憾的是2年之后，两组的OS率并无差异，而化疗所致的AE在两组中亦非常相似。一共有7例患者未完成放化疗，放化疗所致的3/4级毒性的发生率较高，其中13%的患者出现了放射性肝病，6%的患者出现了胃肠道出血，均为致命性的不良反应（图8）。
图8: RACE-GB研究OS结果
图8: RACE-GB研究不良反应结果
尽管，RACE-GB研究中没有患者继续接受切除手术，但新出现的研究数据表明，放化疗可以作为一种潜在的降期治疗策略，将不可切除胆囊癌转变为潜在可切除。目前，针对不可切除的胆囊癌正在进行大量的治疗研究，其中，非常值得关注的是Engineer研究者开展的前瞻性临床研究。该研究仅纳入了25例患者，这些患者接受了基于吉西他滨的诱导放化疗（放疗方案：57Gy/25f），最终这些患者的R0切除率达到了56%，中位无病生存期（DFS）达到了30个月。
POLCAGB研究亦是正在进行的前瞻性研究（图9），该研究纳入了局部晚期的胆囊癌患者，患者入组之后，被随机分入了吉西他滨＋顺铂组和序贯治疗组（放疗＋吉西他滨治疗，序贯2个周期的吉西他滨联合顺铂化疗）。在治疗后，对于患者的疗效进行重新评估后，进行手术切除。术后再予3个周期的吉西他滨联合顺铂的辅助化疗治疗。POLCAGB研究有助于明确新辅助放化疗对于不可切除局部晚期胆囊癌患者的作用。
图9: POLCAGB研究设计
总之，与单独使用吉西他滨联合顺铂相比，4个周期的吉西他滨联合顺铂化疗后，再予巩固放化疗，的确提升了患者的PFS和OS，但是，在治疗结束2年后，两组患者的总体生存率没有差异。因此，由此引发出一个猜想，那就是究竟4个周期的吉西他滨联合顺铂化疗是否足够，对于预后差的患者，在能够耐受的情况下，能否给予更多的治疗？如果我们考虑进行放化疗，需要仔细权衡治疗毒性，例如放疗引起的肝病和胃肠道出血。针对该问题，我们可以使用更为先进的放射治疗方法，例如：调强放射治疗（IMRT）或质子束治疗以解决该问题。至于新辅助放化疗的地位，目前正在期待POLCAGB研究的研究结果给予我们更多答案。
GECCOR-GB研究提示吉西他滨＋顺铂和放化疗是胆囊癌术后可选择的辅助治疗方案
GECCOR-GB研究是一项开放标签、多中心的随机Ⅱ期临床研究，评估了吉西他滨＋顺铂＋卡培他滨辅助治疗联合卡培他滨同步放化疗（CAPE-RT）对于胆囊腺癌术后患者的疗效。既往BILCAP研究结果显示，与单独观察相比，术后给予卡培他滨辅助治疗为患者带来了OS获益，HR值为0.75，进而确立了卡培他滨在胆囊癌切除术后的标准治疗地位。
图10：BILCAP研究结果
STAMP研究是一项后续的研究，将术后给予卡培他滨辅助治疗与术后给予吉西他滨联合顺铂辅助治疗进行对比，研究结果表明，术后给予吉西他滨联合顺铂辅助治疗，增加了治疗毒性，且在DFS和OS方面并未为患者带来获益（图11）。但该研究中并未纳入胆囊癌患者，在胆囊癌术后给予卡培他滨辅助治疗，仍然是当前的标准治疗。
图11: STAMP研究结果
SWOG S0809研究是一项非随机的Ⅱ期临床研究（图12），纳入了局部晚期肝外胆管癌和胆囊癌患者。这些患者在入组后接受了吉西他滨联合卡培他滨辅助治疗，随后进行了基于卡培他滨的同步放化疗。研究结果显示，接受R0和R1切除术患者的2年无病生存率良好，R0切除的2年DFS率为54%，接受R1切除的2年DFS率为48%。予以了R0切除患者的2年OS率为67%，而予以了R1切除患者的2年OS率为60%。这些辅助治疗的局限性在于纳入的患者所罹患的都是不同的肿瘤，而胆囊癌、肝外胆管癌和肝内胆管癌的播散模式不同，可切除性亦具有不同的标准，因此，使得在进行研究解读时颇具挑战性。
图12:SWOG S0809研究结果
GECCOR-GB研究是一项多中心、开放标签的随机II期临床研究，纳入了已进行胆囊癌病灶切除的局部晚期胆囊癌患者。这些患者在入组后，按照1:1的比例随机接受了6个周期的吉西他滨联合顺铂的辅助治疗或接受2～4个周期的卡培他滨辅助治疗。随后，再进行基于卡培他滨的同步放化疗（图13）。GECCOR-GB研究的主要终点是1年的DFS率。由于该研究是一项双平行的单阶段的II期临床研究，1年的DFS率超过了77%，值得进一步的探讨。
图13: GECCOR-GB研究设计
两组间的人口特征非常均衡，放化疗组中R1切除的患者占比为9%。研究结果显示，两组均达到了主要研究终点，即1年的DFS率超过了77%，其中吉西他滨联合顺铂组1年的DFS率为88.9%，2年的DFS率为74.8%。卡培他滨放化疗组1年的DFS率为77.8%，2年的DFS率为73.1%（图14）。两组的毒性相似。值得注意的是与放化疗相比，能够完成吉西他滨联合顺铂治疗的患者比例更高（84％ vs 73%）。
图14: GECCOR-GB研究主要研究结果
未来随着诸如ACTICCA-1研究、FDRT-PG001研究等更多研究的进行以及研究结果的进一步公布，未来必将给胆管癌辅助治疗带来更多答案。
总之，不论是吉西他滨联合顺铂抑或是放化疗似乎都是胆囊癌切除术后患者进行辅助治疗的可选择方案。在这项非比较性的随机研究中，吉西他滨联合顺铂和放化疗治疗，均为患者带来了超过77%的1年DFS率。在耐受性方面，GECCOR-GB研究中患者对于吉西他滨联合顺铂的辅助治疗方案的耐受性似乎相比STAMP研究更好，STAMP研究中84%的患者出现了3级、4级的不良事件。值得注意的是，放化疗组患者的治疗完成率较低，需要明确背后的真实原因。
胆囊癌具有异质性，寻找治疗答案尚需更多研究
胆囊癌是一种异质性很高的肿瘤。当前，放疗与全身治疗在胆囊癌辅助治疗中的地位尚不明确，因此尚需要进一步的研究，以明确放化疗在辅助治疗中的作用。在转移性胆道肿瘤患者治疗中，与单独使用吉西他滨＋顺铂相比，在该联合治疗方案中添加信迪利单抗和安罗替尼可以进一步提升DFS率和缓解率。尽管这些初步的研究结果令人鼓舞，但还需要进一步研究以阐明治疗毒性和患者的获益情况。对于不可切除的胆囊癌患者，可以考虑采取巩固放化疗，但必须注意其中所存在的严重毒性。期待RACE-GB研究结果能够帮助我们进一步明确放化疗的作用。对于可切除胆囊癌，吉西他滨联合顺铂和放化疗均是合理的辅助治疗选择，未来需要进行更多的研究以确定放化疗在辅助治疗中的作用。
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