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【大国医者·时代之光】杨哲教授：立足本土创新，替雷利珠单抗开启食管癌治疗新格局

2023年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

我国是食管癌高发国家，发病数和死亡数约占全球一半，其中超过半数的食管癌患者确诊即为晚期，因此疾病负担沉重。近年来，食管癌免疫治疗临床研究广泛开展，免疫时代到来为晚期食管癌患者带来了新希望。其中，以替雷利珠单抗为代表的国产创新药在食管癌治疗中取得举世瞩目的惊艳成果。近期，我国自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗单药治疗食管鳞癌的适应症于欧洲获批，助力我国创新药的全球化布局。

【肿瘤资讯】特邀山东省立医院放疗科副主任杨哲教授进行专访，分享了食管癌治疗现状及全程管理策略。

本期特邀专家—杨哲教授

杨哲教授

主任医师、医学博士、博士生导师

山东第一医科大学附属省立医院放疗科副主任
中国抗癌协会放射医学专业委员会常委
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分行委员
山东省老年医学学会肿瘤多学科诊疗专委会主任委员
山东省医学会精准医学分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤精准医疗分会副主任委员
山东省抗癌协会肿瘤精准治疗分会副主任委员
山东省医师协会肿瘤科医师、放疗医师分会副主任委员
山东省抗癌协会放射肿瘤学分会副主任委员
山东省抗癌协会理事会常务理事
山东省临床肿瘤学会理事会理事
山东省立医院 “省医工匠” 、 “知名专家”

免疫黄金时代，

突破食管癌治疗困境应该“剑”指何方？

杨哲教授：食管癌是我国发病率和死亡率均排名前列的恶性肿瘤，作为食管癌大国，我国每年新发病例超过30万，约占全球新发食管癌一半^[1]，且我国食管癌患者的总体5年生存率较低，中位生存期只有1年左右，整体治疗效果并不尽如人意^[2]。与发达国家相比，我国食管癌防治现状仍十分严峻。此外，我国食管癌的发病原因和流行病学特征极具“中国特色”，在病因、分子生物学特点具有高度异质性；临床表现和治疗上都与西方明显的不同如病理类型不同：西方是腺癌为主、我国绝大多数是鳞状细胞癌；位置不同：腺癌位于下1/3,鳞癌多位于食管的中上2/3。治疗剂量不同：西方放疗剂量50GY，中国很多中心采用60GY。

食管癌起病隐匿，恶性化程度高，疾病进展迅速，大多数患者确诊时已经发展至中晚期，无法再行根治性手术。在很长一段时间内，食管癌系统治疗以化疗为主，效果并不十分理想。靶向治疗也持续在探索尝试，但结果差强人意，尤其针对食管鳞癌的靶向治疗，我国目前尚无获批进展。近年来，基于食管癌免疫治疗方面广泛开展的临床研究，国内外指南对食管癌的免疫治疗生物标志物检测、免疫治疗的应用予以指导推荐，免疫治疗已成为晚期二线、一线及可切除食管癌辅助治疗重要治疗选择，为患者带来了更长的生存期。

尽管食管癌的免疫治疗疗效确切，应用的患者也越来越广，但并非针对所有患者都有效，且单药有效率并不高，远远不能满足临床需求。晚期食管鳞癌患者，免疫治疗的PFS比较短，1年PFS率仅1/4，也就是说，3/4会在1年内进展；PD-L1阴性的患者很难在免疫治疗中获益。免疫时代下，食管癌治疗有如下研究热点，首先，在食管癌的精准治疗方面，选择合适的生物标志物，挑选出免疫治疗的优势获益人群，未来还需要进一步深入研究。其次，免疫治疗与传统治疗模式结合是重要的研究方向，但如何实现“1+1>2”的疗效，仍需更多更精准的联合探索，如与免疫治疗相联合的药物选择、药物剂量、放疗的剂量、放疗照射的范围、放化疗顺序等。再者，在新辅助治疗阶段，放射治疗与免疫治疗联合已有较多研究在探索中，疗效初显，期待未来公布更多的研究证据。最后，临床上局部晚期食管癌的治疗往往需要胸外科、放疗科和内科多学科通力合作，因此我们需要进一步规范化食管癌多学科治疗模式，同时继续深入探索最佳的综合治疗策略。此外，立足于食管癌的东西方差异，临床研究及医药研发更应放眼全球，与国际前沿的医疗中心合作，造福全球患者。

高品质药效助力高质量研究全线布局，

收获更广生存获益

杨哲教授：近期，替雷利珠单抗正式获得欧盟委员会批准，作为单药用于治疗既往接受过含铂化疗的不可切除、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成人患者。

替雷利珠单抗之所以能在海外市场“大杀四方”，与其独特的结构和药学优势分不开关系。替雷利珠单抗通过对抗体Fc段进行结构优化，减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），显示出较强的抗肿瘤活性。此外，替雷利珠单抗对PD-1具有较强的亲和力，解离速率低，能较为持久地阻断PD-1与PD-L1的结合，减少脱靶效应的发生。

替雷利珠单抗在食管癌领域全线布局，目前开展的临床研究已全面覆盖二线治疗、一线治疗、新辅助治疗等，以期实现从晚期到中期甚至早期全线全人群获益的大满贯。

二线治疗。2020中国临床肿瘤学会（CSCO）指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单
抗和卡瑞利珠单抗作为晚期食管癌患者的二线治疗方案，标志着我国食管癌治疗进入了免疫时代。RATIONALE-302研究^[3]是一项探索替雷利珠单抗单药对比化疗二线治疗食管鳞癌的疗效及安全性的全球性Ⅲ期研究，结果显示无论是总人群还是PD-L1高表达人群，替雷利珠单抗治疗患者的总生存（OS）均较化疗患者显著延长，死亡风险降低，并在所有预定义的亚组中观察到一致的生存获益，且安全性良好。

一线治疗。RATIONALE-306研究^[4]是一项对比替雷利珠单抗联合化疗 vs 安慰剂联合化疗用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）一线治疗的Ⅲ期临床试验。2023年美国癌症研究协会（AACR）年会上，RATIONALE-306研究公布了中国人群研究结果，替雷利珠单抗联合化疗对比单纯化疗组中位OS、中位 PFS均优势明显，且安全性可控。

新辅助治疗。为了让更多的食管癌患者拥有手术机会，并使其生存期尽可能得到延长，近年来，以免疫治疗为主的新辅助治疗陆续在局晚期食管癌中开展。TD-NICE研究^[5]是一项探索替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗可切除食管鳞癌的Ⅱ期研究。该研究结果表明，替雷利珠单抗联合化疗新辅助治疗食管鳞癌，病理显著缓解（MPR）率高达72%，病理完全缓解（pCR）率达到了50%，降期率为75%。

总之，替雷利珠单抗在食管癌治疗领域，无论是一线治疗、二线治疗还是新辅助治疗领域的探索，还是单药或联合治疗的探索，均得到不错的结果。免疫治疗为晚期食管癌患者提供了更多更优的选择。

多学科协作打破学科壁垒，

推动食管癌全程管理

杨哲教授：食管癌的全程管理覆盖了预防、诊断、治疗等各个环节。我们呼吁有家族高发病风险人群及早进行早癌筛查，预防重于治疗。越早检出、越早诊断、越早治疗，以窗口早移提高治愈率和长期生存率。此外，MDT协作诊疗已成为恶性肿瘤临床的常态化模式。MDT需全程参与到从诊断到术前新辅助治疗、合适手术时机的选择、手术方式的制定再到术后辅助治疗等全过程，以及贯穿全程的营养管理、心理疏导等方方面面。核心目的是希望通过集中多学科优势，在合适的阶段予以患者合适的治疗，在规范化的前提下，充分利用多种局部和全身治疗手段，实现个体化精准治疗。

临床上，食管癌的MDT需要肿瘤科、放疗科、消化内科、影像科、病理科、营养科等众多相关学科参与，共同为患者制订个体化诊疗方案。食管癌MDT的价值应贯穿于早中晚期全程。以局晚期患者为例，应选择结合新辅助和转化治疗还是外科手术治疗，需要外科医生根据患者疾病状态、肿瘤病理学类型、侵犯深度等进行决策。对于接受转化治疗的患者，手术的可行性、手术时机的把握等也都需要外科医生评估和主导。

在MDT中，无论是哪个学科召集或主导，初衷都是以患者为中心，核心都是以患者临床获益为导向。医生会根据实际病情需要定期或不定期召开MDT讨论会，最终使患者在每一个阶段都获得规范、合理、优质的治疗，使其临床获益最大化。

参考文献

[1]Latest global cancer data: Cancer burden rises to 19.3 million new cases and 10.0 million cancer deaths in 2020. Retrieved Dec 16, 2020, from https://www.iarc.fr/fr/news-events/latest-global-cancer-data-cancer-burden-rises-to-19-3-million-new-cases-and-10-0-million-cancer-deaths-in-2020/
[2]中华人民共和国国家卫生健康委员会. 食管癌诊疗指南（2022年版）.
[3]Shen L, Kato K, Kim SB, et al. Tislelizumab Versus Chemotherapy as Second-Line Treatment for Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma (RATIONALE-302): A Randomized Phase III Study. J Clin Oncol. 2022;40(26):3065-3076.
[4]Yoon H, Kato K, Raymond E, et al. Lba-1 RATIONALE-306: Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Ann Oncol 2022;33:S375.
[5]Tislelizumab combined with chemotherapy as neoadjuvant therapy for surgically resectable esophageal cancer: A prospective, single-arm, phase II study（TD-NICE）. Int J Surg. 2022 May 18;103:106680. doi: 10.1016/j.ijsu.2022.106680.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-LC